MM3122: вядучы кандыдат на новы супрацьвірусны прэпарат супраць COVID-19

TMPRSS2 з'яўляецца важнай мішэнню лекаў для распрацоўкі супрацьвірусных прэпаратаў супраць COVID-19. MM3122 з'яўляецца вядучым кандыдатам, які паказаў шматабяцаючыя вынікі ў прабірцы і на мадэлях на жывёл.  

Паляванне на адкрыццё рамана антывірусныя наркотыкаў супраць COVID-19, хваробы, якая нанесла хаос за апошнія 2 гады і абрынула эканомікі некалькіх краін свету. Рэцэптар ACE2 і трансмембранныя серынавыя пратэазы тыпу 2 (TMPRSS2) з'яўляюцца выдатнымі мішэнямі для адкрыцця лекаў, паколькі абодва яны спрыяюць пранікненню віруса ў эпітэліяльныя клеткі лёгкіх¹. Рэцэптар-злучаючы дамен (RBD) Торс-коронавирус-2 вірусы прымацоўваюцца да рэцэптара ACE2, а бялок TMPRSS2 дапамагае расшчапляць бялок спайк (S) віруса, тым самым ініцыруючы ўваходжанне віруса, а таксама дапамагае пазбегнуць імуннай сістэмы². Гэты аглядны артыкул будзе прысвечаны ролі і экспрэсіі TMPRSS2 у чалавечай папуляцыі і чаму ён уяўляе сабой прывабную тэрапеўтычную мішэнь для распрацоўкі інгібітараў і развіцця MM3122.³, раман наркотык які дзейнічае як інгібітар TMPRSS2. 

TMPRSS2 належыць да сямейства серынавых протеаз і адказвае за некалькі паталагічных і фізіялагічных працэсаў, якія адбываюцца ў арганізме чалавека. TMPRSS2 расшчапляе і актывуе бялок SARS-CoV-2 Spike падчас зліцця мембран, тым самым павялічваючы пранікненне віруса ў клеткі-гаспадара. Даследаванні звязваюць генетычныя адрозненні, гендэрныя адрозненні і мадэлі экспрэсіі TMPRSS2 з успрымальнасцю і цяжарам Covid-19 хвароба. Было паказана, што актыўнасць TMPRSS2 была вышэй у італьянскай папуляцыі, чым ва ўсходнеазіяцкіх і еўрапейскіх аналагах, што прывяло да больш высокай ступені смяротнасці і цяжару захворвання COVID-19 у Італіі.⁴. Акрамя таго, экспрэсія TMPRSS2 павялічваецца з узростам, што робіць пажылых людзей больш уразлівымі да COVID-19⁵. Іншае даследаванне паказала, што больш высокі ўзровень тэстастэрону звязаны з павелічэннем экспрэсіі TMPRSS2¹, што робіць мужчынскае насельніцтва больш уразлівым да COVID-19 у параўнанні з жанчынамі пажылога ўзросту. Больш высокая экспрэсія TMPRSS2 была датычная да развіцця рака прастаты ў мужчын⁶. 

Распрацоўка ММ3122 грунтавалася на рацыянальнай канструктыўнай аснове наркотык дызайн. Гэта належыць да класа злучэнняў, вядомых як кетобензотиазолы, якія структурна адрозніваюцца і праяўляюць павышаную актыўнасць у параўнанні з існуючымі вядомымі інгібітарамі, такімі як Камастат і Нафамастат. MM3122 меў мікрасхему₅₀ (палова максімальнай інгібіруючай канцэнтрацыі) 340 пМ (пикомолярная) супраць рэкамбінантна экспрэсаванага бялку TMPRSS2 і EC₅₀ 74 нМ у інгібіраванні цытапатычных эфектаў, індукаваных вірусам SARS-CoV-2 у клетках Calu-3³. На падставе даследаванняў на мышах, MM3122 дэманструе выдатную метабалічную стабільнасць і бяспеку і мае перыяд паўраспаду 8.6 ч у плазме і 7.5 ч у лёгачнай тканіны. Гэтыя характарыстыкі разам з яго эфектыўнасцю in vitro робяць MM3122 прыдатным кандыдатам для далейшага выкарыстання у натуральных умовах ацэнкі, што прывяло да стварэння перспектыўнага прэпарата для лячэння COVID-19. 

***

Спасылкі:   

1. Сеед Алінагі С, Мехртак М, Мохсені Пур, М і іншыя 2021. Генетычная ўспрымальнасць да COVID-19: сістэматычны агляд сучасных доказаў. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Шан Дж, Ван Ю, Ло С і іншыя 2020. Механізмы ўваходжання ў клеткі SARS-CoV-2. Працы Нацыянальнай акадэміі навук травень 2020 г., 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махоні М. і інш 2021. Новы клас інгібітараў TMPRSS2 магутна блакуе ўваходжанне вірусаў SARS-CoV-2 і MERS-CoV і абараняе эпітэліяльныя клеткі лёгкіх чалавека. ПНАС 26 кастрычніка 2021 г. 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Роля генетычных варыянтаў і экспрэсіі гена ў адчувальнасці і цяжару COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пэн Дж., Сунь Дж., Чжао Дж і інш., 2021. Узроставыя і гендэрныя адрозненні ў экспрэсіі ACE2 і TMPRSS2 ў эпітэліяльных клетках паражніны рота. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. «Агляд экспрэсіі, паталагічных роляў і інгібіравання TMPRSS2, серынавай протеазы, адказнай за актывацыю шыповага бялку SARS-CoV-2», Scientifica, vol. . 2021 г., ID артыкула 2706789, 9 старонак, 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***