Ці могуць Molnupiravir ад Merck і Paxlovid ад Pfizer, два новых супрацьвірусных прэпарата супраць COVID-19, паскорыць канец пандэміі?

Молнупіравір, першы ў свеце аральны прэпарат наркотык (зацверджана MHRA, Вялікабрытанія) супраць COVID-19 разам з будучымі прэпаратамі, такімі як Paxlovid, і пастаяннай вакцынацыяй выклікала надзею, што пандэмія COVID-19 можа хутка скончыцца, вярнуўшы жыццё да нармальнага жыцця. Мольнупіравір (Лагеврио) - гэта прэпарат шырокага спектру дзеяння, эфектыўны супраць мноства коронавірусаў, уключаючы ЛОС (варыянты, якія выклікаюць заклапочанасць), дзякуючы свайму механізму дзеяння. Асноўнымі перавагамі гэтых пероральных прэпаратаў з'яўляецца тое, што яны зніжаюць кошт інтэнсіўнай тэрапіі шпіталізацыі (бо іх можна прымаць перорально ў нешпіталізацыі), тым самым зніжаючы нагрузку на сістэму аховы здароўя і рэсурсы, спыняючы клінічнае прагрэсаванне захворвання да цяжару, калі прымаюцца своечасова (на працягу пяці дзён пасля пачатку захворвання) і прадухіляюць смерць, а таксама эфектыўныя супраць шырокага спектру коронавірусаў, уключаючы ЛОС. 

Пандэмія COVID-19 забрала больш за 5 мільёнаў жыццяў з сакавіка 2020 года з больш чым 252 мільёнамі выпадкаў па ўсім свеце і панесла беспрэцэдэнтны фінансавы і эканамічны цяжар.  

Увядзенне экстранага дазволу на вакцыны ў спалучэнні з звышмасавай вакцынацыяй значна знізіла смяротнасць прыкладна да 10% ад таго, што было адзначана падчас перадвакцынацыі. Аднак пандэмія, здаецца, не набліжаецца да канца, як відаць з дадзеных, згаданых у табліцы I.  

Насамрэч, некаторыя краіны ў цяперашні час, здаецца, знаходзяцца ў хвалі трэцяй хвалі. Выпадкі COVID-19 у Еўропе пачалі дасягаць рэкорднага ўзроўню, што робіць рэгіён эпіцэнтрам пандэміі. За апошнія пару тыдняў у Еўропе і Цэнтральнай Азіі колькасць выпадкаў COVID-6 вырасла на 12% і 19% адпаведна. За апошні месяц у рэгіёне назіраецца рост новых выпадкаў COVID-55 больш чым на 19%, што складае 59% усіх выпадкаў у свеце і 48% выпадкаў смерці.¹ Сітуацыя ў краінах Цэнтральнай і Усходняй Еўропы, такіх як Румынія, Балгарыя, Украіна і г.д., яшчэ больш ускладняецца з-за нізкай колькасці вакцынацыі ў параўнанні з Заходняй Еўропай.  

Сітуацыя ў ЗША далёкая ад задавальняючай. У Кітаі ў СМІ з'яўляюцца паведамленні аб агароджы Пекіна ў якасці меры засцярогі ад успышак у некалькіх правінцыях краіны. Нягледзячы на ​​​​дасягнуты ўзровень вакцынацыі, калі гэтыя сучасныя тэндэнцыі з'яўляюцца які-небудзь прыкметай, то, здаецца, няма ніякай гарантыі, што астатнія рэгіёны свету не ўбачаць сітуацыі, падобнай на тое, што мы бачым у Еўропе і Цэнтральнай Азіі ў цяперашні час, у найбліжэйшай агляднай будучыні. 

У сувязі з гэтым нядаўнія паведамленні аб абнадзейлівых выніках клінічных выпрабаванняў двух новых супрацьвірусных таблетак (Merck's Molnupiravir і Pfizer's Paxlovid) супраць COVID-19 і наступнае хуткае адабрэнне Molnupiravir ў Вялікабрытаніі набываюць значэнне ў якасці новай перорально даступнай другой лініі абароны (пасля вакцынацыі) для нядаўна выяўленых выпадкаў ад прагрэсавання сімптомаў захворвання, што прадухіляе неабходнасць шпіталізацыі або нават смерці.  

Сучасныя падыходы да барацьбы з пандэміяй  

Каранавірусы дэманструюць надзвычай высокі ўзровень памылак падчас рэплікацыі (з-за адсутнасці карэктурнай нуклеазнай актыўнасці іх палімераз), якія застаюцца некарэктаванымі і назапашваюцца, выступаючы ў якасці крыніцы варыяцый. Чым больш перадача, тым больш памылак рэплікацыі і больш назапашвання мутацый у геноме, што прыводзіць да эвалюцыі новых варыянтаў. Такім чынам, сацыяльныя абмежаванні для абмежавання перадачы важныя для прадухілення новых выпадкаў, а таксама для прадухілення развіцця новых варыянтаў. Безумоўна, вакцынацыя паказала вялікія перспектывы ў прадухіленні сімптомаў захворвання і прагрэсавання захворвання, што патрабуе шпіталізацыі. У краінах з высокім узроўнем вакцынацыі, напрыклад, у Вялікабрытаніі, узровень смяротнасці зніжаецца прыкладна да 10% ад таго, што было заўважана падчас папярэдніх хваль. Тым не менш, значная колькасць людзей патрабуе шпіталізацыі.  

Для лёгкіх і цяжкіх выпадкаў апрабавалі розныя падыходы. Сярэднецяжкія выпадкі патрабуюць падтрымкі кіслароду, у той час як цяжкія выпадкі патрабуюць інтубацыі з інтэнсіўнай тэрапіяй. Пры цяжкіх выпадках шпіталізацыі дэксаметазон найбольш эканамічна эфектыўны. Супрацьвірусны рэмдэзівір здаецца эфектыўным, але дарагім, і, такім чынам, наўрад ці будзе эканамічна эфектыўным сродкам лячэння COVID-19².  

Супрацьвірусныя прэпараты для COVID-19 дзеляцца на тры групы (гл. пункт № 1 у табліцы II вышэй). Першую групу складаюць такія прэпараты, як уміфенавір (у цяперашні час выкарыстоўваецца для лячэння грыпу ў Расіі і Кітаі), якія перашкаджаюць пранікненню віруса ў клеткі чалавека, а другая група складаецца з інгібітараў віруснай РНК, такіх як Ремдезивір, Фавіпіравір і Молнупиравір, якія дзейнічаюць як канкурэнтны аналаг нуклеозидов. выклікаюць множныя бессэнсоўныя мутацыі (мутагенез РНК), тым самым перашкаджаючы рэплікацыі віруса. Трэцяя група - гэта інгібітары віруснай протеазы, такія як лопінавір/рытанавір, PF-07321332 і PF-07304814, якія блакуюць фермент вірусную протеазу, тым самым перашкаджаючы вірусам ствараць новыя вірусы, зніжаючы такім чынам вірусную нагрузку.  

Нягледзячы на ​​некалькі папярэдніх эпізодаў эпідэмій грыпу і дзве нядаўнія ўспышкі каранавіруса (ўспышка 2003 г. у Кітаі, звязаная з успышкай SARS-CoV і MERS у 2012 г.), толькі адзін супрацьвірусны прэпарат (Рэмдэзівір) пабачыў свет і мог быць некаторым дапамогу ў цяперашняй пандэміі, хоць першапачаткова яна была распрацавана для лячэння гепатыту С і ліхаманкі Эбола. Рэмдэзівір быў карысным у лячэнні пацыентаў з COVID-19 з цяжкімі сімптомамі ў бальнічных умовах, але каштуе вельмі дорага і таму не забяспечвае даступнага эканамічна эфектыўнага лячэння. 

Неабходным часам з'яўляюцца прэпараты, якія могуць спыніць клінічнае прагрэсаванне новых выпадкаў COVID-19 ад бессімптомнага да лёгкага да ўмеранага або цяжкага, тым самым мінімізуючы неабходнасць шпіталізацыі і прадухіляючы смерць, звязаныя з COVID.  

Молнупіравір і PF-07321332, два супрацьвірусныя прэпарата, шматабяцальныя ў спыненні клінічнага прагрэсавання бессімптомных або лёгкіх выпадкаў  

Каранавірусы выкарыстоўваюць РНК-залежную РНК-палімеразу (RdRp) для рэплікацыі і транскрыпцыі свайго РНК-геному, што робіць RdRp важнай мішэнню для супрацьвірусных прэпаратаў супраць коронавірусаў⁴.  

Молнупиравир, інгібітар віруснай РНК-полимеразы, канкурэнтны аналаг нуклеозидов у віруснай РНК-залежнай РНК-полимеразе, выклікаючы множныя бессэнсоўныя мутацыі, індукуе РНК-мутагенез. Ён павялічвае частату мутацый віруснай РНК і пагаршае рэплікацыю SARS-CoV-2. Ён інгібіруе рэплікацыю віруса з дапамогай механізму, вядомага як «смяротны мутагенез». Молнупіравір парушае вернасць рэплікацыі геному SARS-CoV-2 і прадухіляе распаўсюджванне віруса, спрыяючы назапашванню памылак у працэсе, які называюць «катастрофай памылак» ^4,5.  

Молнупіравір, распрацаваны Ridgeback therapeutics і MSD (Merck) як гандлёвая назва Lagevrio, з'яўляецца пролекарством ß-D-N4-гидроксицитидина і, як было паказана, зніжае рэплікацыю віруса ў 100,000 XNUMX разоў у мышэй, спраектаваных з лёгачнай тканінай чалавека.⁶. У выпадку тхароў молнупіравір не толькі памяншае сімптомы, але і прыводзіць да нулявой перадачы віруса на працягу 24 гадзін⁶. Молнупіравір добра пераносіўся без значных пабочных з'яў у рандомізіраваным, падвойным сляпым, плацебо-кантраляваным даследаванні, прызначаным для ацэнкі бяспекі, пераноснасці і фармакокінетыкі прэпарата пасля перорального прыёму здаровым добраахвотнікам у агульнай складанасці. з 130 прадметаў^7,8. У ходзе клінічных выпрабаванняў 2/3 фазы Lagevrio было прызнана эфектыўным у зніжэнні рызыкі шпіталізацыі або смерці для дарослых, якія знаходзяцца ў групе рызыкі, не шпіталізаваных з лёгкай і сярэдняй цяжкасцю COVID-19 на 50%⁹. Такім чынам, Lagevrio з'яўляецца першым у свеце адобраным супрацьвірусным прэпаратам, які можна прымаць перорально, а не нутравенна. Гэта важна, паколькі яго можна ўводзіць у пазабальнічных умовах, пакуль COVID-19 не перайшоў у цяжкую стадыю. Яго варта прыняць як мага хутчэй пасля станоўчага тэсту на COVID-19 і на працягу пяці дзён пасля з'яўлення сімптомаў. Аднак яе нельга разглядаць як замену вакцынацыі, таму прышчэпку варта працягваць. 

Паксловід (PF-07321332), з іншага боку, дзейнічае шляхам інгібіравання віруснай протеазы SARS-CoV-2-3CL протеазы, фермента, які павінен рэплікаваць коронавірус. Ён выкарыстоўваецца як асобна, так і ў спалучэнні з нізкай дозай рітанавір.  

Рытанавір з'яўляецца інгібітараў протеазы ВІЧ, звычайна ўводзіцца з іншымі інгібітарамі протеазы ў рамках высокаактыўнай антырэтравіруснай тэрапіі ВІЧ, так як ён інгібіруе метабалізм партнёра ў печані.  

На падставе прамежкавага аналізу фазы 2/3 EPIC-HR (Ацэнка інгібіравання протеазы для COVID-19 у пацыентаў з высокай рызыкай)¹⁰ Рандамізіраванае падвойнае сляпое даследаванне не шпіталізаваных дарослых пацыентаў з COVID-19, якія падвяргаюцца высокай рызыцы прагрэсавання ў цяжкае захворванне, Paxlovid паказала на 89% зніжэнне рызыкі шпіталізацыі або смерці, звязанай з COVID-19, у параўнанні з плацебо ў пацыентаў лячыць на працягу трох дзён пасля з'яўлення сімптомаў. Пабочныя з'явы, звязаныя з Паксловидом, былі супастаўныя з плацебо і вельмі лёгкімі па інтэнсіўнасці. 

Яшчэ адна перавага Paxlovid заключаецца ў тым, што ён прадэманстраваў магутную супрацьвірусную актыўнасць in vitro супраць цыркулюючых варыянтаў турботы (ЛОС), а таксама іншых вядомых коронавірусаў. Такім чынам, Paxlovid можа выкарыстоўвацца ў якасці тэрапеўтычнага сродкі для розных тыпаў коронавірусных інфекцый.  

Неўзабаве мы ўбачым адабрэнне Paxlovid, а таксама тэрапеўтычнага сродкі ў барацьбе з COVID-19. 

У той час як молнупіравір з'яўляецца аналагам нуклеозидов, які перашкаджае рэплікацыі віруснай РНК, Paxlovid з'яўляецца інгібітараў протеазы 3CL, фермента, неабходнага для рэплікацыі коронавіруса. 

Асноўныя пытанні, якія ўзнікаюць для абодвух гэтых пероральных супрацьвірусных прэпаратаў, будуць круціцца вакол іх эфектыўнасці, бяспекі, таго, ці будуць яны працаваць супраць існуючых і будучых варыянтаў, развіцця ўстойлівасці да гэтых прэпаратаў і іх даступнасці для бедных краін.¹¹. Нягледзячы на ​​тое, што і молнупіравір, і паксловід добра адказваюць на першыя тры пытанні, важна прааналізаваць людзей, якія не рэагуюць ні на адзін з прэпаратаў, каб выключыць рэзістэнтнасць да вірусаў, а таксама кантраляваць людзей, якія маюць слабую імунную сістэму і якія прымаюць гэтыя прэпараты. прэпараты для лячэння COVID-19. Акрамя віруснай рэзістэнтнасці, даступнасць гэтых прэпаратаў для краін трэцяга свету будзе ствараць сур'ёзную пагрозу для зніжэння пандэміі, паколькі гэтыя краіны не могуць дазволіць сабе тое ж самае, напрыклад, лячэнне Молнупіравірам каштуе 700 долараў ЗША на пацыента, а лячэнне Паксловідам застаецца ў быць заўважаным, але можа быць у тым жа парку. Іншай праблемай можа стаць тое, што больш багатыя і заможныя краіны могуць пачаць назапашваць дозы для ўласнага насельніцтва, што абцяжарыць доступ для ўсіх. Нават калі зрабіць лекі (молнупіравір) даступным для бедных краін, яны могуць не мець дыягнастычных магчымасцяў для лячэння пацыентаў з молнупіравірам на ранніх стадыях іх хваробы, калі лячэнне можа быць найбольш эфектыўным.¹². 

Тым не менш, гэтыя два новых супрацьвірусных прэпарата, здаецца, валодаюць велізарным патэнцыялам у лячэнні COVID-19 і могуць дапамагчы паскорыць канец пандэміі ў бліжэйшы час, пакінуўшы COVID-19 як эндэмічнае захворванне з нязначнымі наступствамі. 

***

Спасылкі:  

1. СААЗ Еўропа 2021. Заява – Абноўленая інфармацыя аб COVID-19: Еўропа і Цэнтральная Азія зноў у эпіцэнтры пандэміі. Апублікавана 4 лістапада 2021 г. Даступна ў Інтэрнэце тут  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE і інш. Лячэнне рэспіраторнага COVID-19 сярэдняй і цяжкай ступені: аналіз кошту і карыснасці. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Шымшэк-Явуз С, Камсуоглу Чэлікюрт Ф.І. Супрацьвіруснае лячэнне COVID-19: абнаўленне. Turk J Med Sci. 2021 жніўня 15 г. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Механізм мутагенезу SARS-CoV-2, выкліканага молнупіравірам. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Апублікавана: 11 жніўня 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Мэлоун, Б., Кэмпбэл, Е. А. Молнупиравир: кадаванне для катастрофы. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Апублікавана: 13 верасня 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Соні Р. 2021. Молнупіравір: пероральная таблетка, якая змяняе гульню для лячэння COVID-19. Навуковая еўрапейская. Апублікавана 5 мая 2021 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Бяспека чалавека, пераноснасць і фармакокінетика молнупіравіра, новага аральнага супрацьвіруснага сродкі шырокага спектру дзеяння з дзейнасцю супраць SARS-CoV-2. Антымікробныя сродкі і хіміётэрапія. Апублікавана ў Інтэрнэце 19 красавіка 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомізаванае, падвойнае сляпое, плацебо-кантраляванае, першае ў чалавека даследаванне, прызначанае для ацэнкі бяспекі, пераноснасці і фармакокінетики EIDD-2801 пасля перорально ўвядзення здаровым добраахвотнікам. Спонсар: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Ідэнтыфікатар: NCT04392219. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 красавіка 2021 г. 

9. Урад Вялікабрытаніі 2021. Прэс-рэліз – Першы аральны супрацьвірусны прэпарат для COVID-19, Lagevrio (молнупіравір), ухвалены MHRA. Апублікавана 4 лістапада 2021 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Навіны – новы кандыдат на аральныя супрацьвірусныя сродкі Pfizer ад COVID-19 знізіў рызыку шпіталізацыі або смерці на 89% у прамежкавым аналізе фазы 2/3 даследавання EPIC-HR. Апублікавана 05 лістапада 2021 г. Даступна ў Інтэрнэце тут 

11. Ледфард Х., 2021. Супрацьвірусныя таблеткі ад COVID: што навукоўцы яшчэ хочуць ведаць. Тлумачнік навін прыроды. Апублікавана 10 лістапада 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Як супрацьвірусная таблетка молнупіравір вырвалася наперад у паляванні на наркотыкі COVID. Навіны прыроды. Апублікавана 08 кастрычніка 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***