Молнупиравир: пероральная таблетка, якая змяняе гульню для лячэння COVID-19

Мольнупіравір, нуклеозидный аналаг цитидина, прэпарата, які паказаў выдатную перорально биодоступность і шматабяцаючыя вынікі ў выпрабаваннях Фазы 1 і Фазы 2, можа апынуцца чароўнай куляй, якая дзейнічае як супрацьвірусны сродак супраць SARS-CoV2 у людзей. Асноўныя перавагі молнупіравіру ў параўнанні з існуючымі супрацьвіруснымі прэпаратамі для ін'екцый заключаецца ў тым, што яго можна прымаць перорально, і ў даклінічных даследаваннях на тхарах ён ліквідуе вірус SARS-CoV2 за 24 гадзіны..

Пандэмія COVID-19 аказваецца падманлівай і непрадказальнай ва ўсім свеце. У той час як такія краіны, як Злучанае Каралеўства, павольна аднаўляюць і аслабляюць блакіроўку з-за значна меншай захворванасці, суседняя Францыя сутыкаецца з трэцяй хваляй, а такія краіны, як Індыя, у цяперашні час сутыкаюцца з найгоршай фазай пандэміі, нягледзячы на ​​​​ўсю падрыхтоўку і стварэнне патэнцыялу ў мінулым адзін год. Нягледзячы на ​​тое, што некалькі тэрапеўтычных мерапрыемстваў былі апрабаваны супраць COVID-19, такіх як выкарыстанне дэксаметазону і выкарыстанне супрацьвірусных прэпаратаў, такіх як фавіправір і рэмдэзівір, для барацьбы з хваробай, паляванне на эфектыўнае лячэнне з 239 супрацьвіруснымі злучэннямі ў стадыі распрацоўкі ўсё яшчэ працягваецца арыентацыя на розныя фазы жыццёвага цыклу віруса¹. Акрамя таго, выпрабоўваюцца іншыя спосабы прадухілення пранікнення віруса ў клеткі, перашкаджаючы яго звязванню з клеткай-гаспадарам. Гэта робіцца шляхам распрацоўкі бялкоў, якія звязваюцца з вавёркамі вірусных шыпоў, што прадухіляе яго ўзаемадзеянне з Рэцэптар АПФ 2 на клетку-гаспадара або развіваюцца прыманкі рэцэптараў АПФ 2, якія звязваюцца з бялком віруса і інгібіруе яго трапленне ў гаспадара.  

Некалькі іншых прэпаратаў былі распрацаваны, каб нацэліцца на вірусныя бялкі, якія ўтвараюцца, як толькі вірус трапляе ў клетку-гаспадара, бярэ пад кантроль клеткавы механізм і пачынае выпрацоўваць свае ўласныя бялкі для далейшага выкарыстання іх для рэплікацыі геному і ў канчатковым выніку для стварэння большай колькасці вірусных часціц. З некалькіх бялкоў ключавой мішэнню бялку з'яўляецца РНК-залежны РНК-палімерыe (RdRp), які капіюе РНК. Навукоўцы выкарыстоўвалі некалькі аналагаў нуклеозидов і нуклеатыдаў, каб падмануць RdRp, каб ён уключыў іх у вірусную РНК, што ў канчатковым выніку перашкаджае RdRp і спыняе рэплікацыю віруса. Было выкарыстана некалькі такіх аналагаў, такіх як фавіпіравір і трыазавірын, першапачаткова распрацаваныя для барацьбы з вірусамі грыпу; рибавирин, які выкарыстоўваецца пры рэспіраторна-сінцытыяльным вірусе і гепатыце С; галідэзівір, для блакавання рэплікацыі вірусаў Эбола, Зіка і жоўтай ліхаманкі; і рэмдэзівір, першапачаткова выкарыстоўваўся супраць віруса Эбола. 

Нягледзячы на ​​тое, што вакцынацыя дае пэўную надзею ў выглядзе памяншэння цяжару захворвання пасля заражэння, яна ўсё ж не перашкаджае распаўсюджванню інфекцыі. Людзі ўсё яшчэ могуць заразіцца нават пасля эфектыўнай імунізацыі, што з'яўляецца дастатковай падставай для таго, каб хутка заняцца пошукам супрацьвірусных сродкаў¹, як шырокага спектру дзеяння, так і спецыфічнага (якраз у нас ёсць арсенал антыбіётыкаў супраць бактэрый). Нядаўна згадваецца прэпарат пад назвай Molnupiravir, нуклеозидный аналаг цитидина, які можна прымаць перорально і, як было паказана, змагаецца з коронавіруснай інфекцыяй. Дэнісан і яго калегі паведамілі, што молнупіравір зніжае рэплікацыю некалькіх коронавірусаў, у тым ліку SARS-CoV-2, у мышэй². Было паказана, што ён зніжае рэплікацыю віруса ў 100,000 XNUMX разоў у мышэй, у якіх ёсць тканіна лёгкіх чалавека³. У выпадку тхароў молнупіравір не толькі памяншае сімптомы, але і прыводзіць да нулявой перадачы віруса на працягу 24 гадзін⁴. Аўтары гэтага даследавання сцвярджаюць, што гэта першая дэманстрацыя перорально даступнага прэпарата, які хутка блакуе перадачу SARS-CoV-2. Асабліва важным было тое, што лячэнне молнупіравірам прадухіляла перадачу віруса неапрацаваным прамым кантактам, нягледзячы на ​​працяглую прамую блізкасць крыніцы і кантактных жывёл. Гэты поўны блок можа дапамагчы прадухіліць паспяховае распаўсюджванне SARS-CoV-2 вірус. У іншых даклінічных даследаваннях на хамяках молнупіравір у спалучэнні з фавіпіравірам прадэманстраваў камбінаваную эфектыўнасць у зніжэнні віруснай нагрузкі, а не лячэнне толькі молнупіравірам і фавіпіравірам⁵.  

Рандомізаванае, падвойнае сляпое, плацебо-кантраляванае даследаванне першага ў чалавека, прызначанае для ацэнкі бяспекі, пераноснасці і фармакокінетыкі молнупіравіру пасля перорально прыёму здаровым добраахвотнікам у агульнай складанасці 130 суб'ектаў, паказвае, што молнупіравір добра пераносіцца без істотных неспрыяльныя з'явы^6,7. На падставе гэтых вынікаў даследаванне Фазы 2 было праведзена на 202 не шпіталізаваных пацыентах і паказала больш хуткае зніжэнне інфекцыйнага віруса сярод асоб з раннім Covid-19 лячылі молнупиравиром. Гэтыя вынікі з'яўляюцца шматабяцальнымі і пры падтрымцы дадатковых даследаванняў фазы 2/3⁸ якія працягваюцца, а даследаванні фазы 3, якія атрымалі дазвол, могуць мець важныя наступствы ў лячэнні і прадухіленні перадачы віруса SARS-CoV-2, які працягвае распаўсюджвацца і развівацца ў большасці краін па ўсім свеце. Калі молнупіравір пакажа шматабяцаючыя вынікі ў выпрабаваннях, згаданых вышэй, гэта будзе апраўдваць шырокамаштабныя і эфектыўныя метады вытворчасці для яго вытворчасці ў вялікіх колькасцях. Нядаўнія даследаванні, праведзеныя Джэймісанам і яго калегамі, апісалі двухступенчаты ферментатыўны працэс атрымання молнупіравіру з цитидина без хроматаграфіі.⁹. Гэта будзе асабліва карысна пры пашырэнні наркапрадукта для камерцыйнага выкарыстання для распрацоўкі эканамічна эфектыўнага працэсу, каб забяспечыць даступнасць лекаў па даступнай цане для пацярпелых краін, асабліва для краін, якія развіваюцца і слабаразвітых краін. 

***

Спасылкі  

1. Служба Р., 2021. Заклік да зброі. Навук.  12 сакавіка 2021 г.: вып. 371, выпуск 6534, с. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL і інш. Біодоступное супрацьвіруснае сродак шырокага спектру дзеяння пры пероральном прыёме інгібіруе SARS-CoV-2 у культурах эпітэліяльных клетак дыхальных шляхоў чалавека і мноства коронавірусаў у мышэй. Навука Пераклад Лекі. 29 Красавік 2020 г.: вып. 12, выпуск 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Уол, А., Гралінскі, LE, Джонсан, CE і іншыя Інфекцыя SARS-CoV-2 эфектыўна лечыцца і прадухіляецца з дапамогай EIDD-2801. Прырода 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Кокс, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Тэрапеўтычна ўведзены аналаг рибануклеозидов MK-4482/EIDD-2801 блакуе перадачу SARS-CoV-2 у тхароў. Натуральны Мікрабіял 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Камбінаванае лячэнне молнупіравірам і фавіпіравірам прыводзіць да прыкметнага ўзмацнення эфектыўнасці ў мадэлі інфекцыі хамяка SARS-CoV2 праз павелічэнне частаты мутацый у вірусным геноме. Перадпрынт. BioRxiv. Апублікавана 01 сакавіка 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Мастак В., Холман В., і інш 2021. Бяспека чалавека, пераноснасць і фармакокінетика молнупіравіра, новага аральнага супрацьвіруснага сродкі шырокага спектру дзеяння з дзейнасцю супраць SARS-CoV-2. Антымікробныя сродкі і хіміётэрапія. Апублікавана ў Інтэрнэце 19 красавіка 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомізаванае, падвойнае сляпое, плацебо-кантраляванае, першае ў чалавека даследаванне, прызначанае для ацэнкі бяспекі, пераноснасці і фармакокінетики EIDD-2801 пасля перорально ўвядзення здаровым добраахвотнікам. Спонсар: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Ідэнтыфікатар: NCT04392219. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 красавіка 2021 г.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Фаза 2/3, рандомізірованное, плацебо-кантраляванае, падвойнае сляпое клінічнае даследаванне для ацэнкі эфектыўнасці, бяспекі і фармакокінетики MK-4482 у не шпіталізаваных дарослых з COVID-19. Спонсар: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Ідэнтыфікатар: NCT04575597. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Доступ да 05 мая 2021. 

9. Алквіст Г., МакГіо К., і інш 2021. Прагрэс на шляху да шырокамаштабнага сінтэзу молнупіравіра (MK-4482, EIDD-2801) з цитидина. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Дата публікацыі: 8 красавіка 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***