мікраРНК: новае разуменне механізму дзеяння пры вірусных інфекцыях і яго значэнне

МікраРНК або кароткія микроРНК (не блытаць з мРНК або інфармацыйнай РНК) былі адкрыты ў 1993 годзе і былі шырока вывучаны ў апошнія два дзесяцігоддзі або каля таго на прадмет іх ролі ў рэгуляцыі экспрэсіі генаў. микроРНК экспрэсуюцца па-рознаму ў розных клетках і тканінах арганізма. Нядаўнія даследаванні, праведзеныя навукоўцамі з Універсітэта Каралевы ў Белфасце, высветлілі механічную ролю микроРНК у рэгуляцыі імуннай сістэмы, калі клеткі арганізма падвяргаюцца ўздзеянню вірусаў. Гэтыя высновы прывядуць да лепшага разумення хваробы і яе выкарыстання ў якасці мішэняў для распрацоўкі новых тэрапеўтычных сродкаў.  

МікраРНК або микроРНК набылі папулярнасць за апошнія два дзесяцігоддзі дзякуючы сваёй ролі ў посттранскрыпцыйных працэсах, такіх як дыферэнцыяцыя, метабалічны гамеастаз, праліферацыя і апоптоз ^(1-5). микроРНК невялікія адналанцуговыя РНК паслядоўнасці, якія не кадуюць якія-небудзь вавёркі. Яны атрымліваюцца з больш буйных папярэднікаў, якія з'яўляюцца двухцепочечными РНК. Біягенез в микроРНК пачынаецца ў ядры клеткі і ўключае генерацыю першас микроРНК стэнаграмы па РНК палімераза II з наступным абразаннем першаснага транскрыпту для вызвалення шпількі прэ-міРНК з дапамогай комплексу ферментаў. Першасны микроРНК затым экспартуецца ў цытаплазму, дзе на яе дзейнічае DICER (бялковы комплекс, які далей расшчапляе прэ-міРНК), у выніку чаго ствараецца спелая адналанцуговая мікраРНК. Спелая мікраРНК інтэгруецца як частка РНК-індукаванага комплексу сайленсінгу (RISC) і індукуе посттранскрыпцыйны сайленсінг гена шляхам прымацавання RISC да камплементарных абласцей, якія знаходзяцца ў 3'-нетрансліруемых абласцях (UTR) у мРНК-мішэні. 

Гісторыя пачалася ў 1993 годзе з адкрыцця микроРНК in C.elegans Лі і яго калег ⁽⁶⁾. Было заўважана, што бялок LIN-14 паніжаецца з дапамогай іншага транскрыбаванага гена, званага lin-4, і гэтая рэгуляцыя была неабходнай для развіцця лічынкі ў C.elegans пры прагрэсаванні ад стадыі L1 да L2. Транскрыбаваны lin-4 прывёў да паніжэння рэгуляцыі экспрэсіі LIN-14 праз камплементарнае звязванне з вобласцю 3'UTR lin-4 мРНК, з невялікімі зменамі мРНК ўзроўні лін-4. Першапачаткова гэтая з'ява лічылася выключнай і спецыфічнай C. elegans, прыкладна да 2000 г., калі яны былі выяўленыя ў іншых відаў жывёл ⁽⁷⁾. З тых часоў быў паток даследчых артыкулаў, якія апісваюць адкрыццё і існаванне мікраРНК як у раслін, так і ў жывёл. Больш за 25000 микроРНК былі выяўлены да гэтага часу, і для многіх дакладная роля, якую яны адыгрываюць у біялогіі арганізма, усё яшчэ застаецца няўлоўнай. 

микроРНК аказваюць свой эфект шляхам посттранскрипционной рэпрэсіі мРНК шляхам звязвання з камплементарнымі сайтамі ў 3' UTR мРНК, якую яны кантралююць. Моцная камплементарнасць вызначае мРНК дэградацыю, у той час як слабая камплементарнасць не выклікае якіх-небудзь змяненняў узроўняў мРНК, але выклікае тармажэнне трансляцыі. Нягледзячы на ​​тое, што асноўная роля микроРНК заключаецца ў рэпрэсіі транскрыпцыі, яны таксама дзейнічаюць як актыватары ў рэдкіх выпадках ⁽⁸⁾. микроРНК гуляюць незаменную ролю ў развіцці арганізма, рэгулюючы гены і генныя прадукты прама ад эмбрыянальнага стану да развіцця органаў і сістэм органаў ^(9-11). У дадатак да іх ролі ў падтрыманні клеткавага гамеастазу, мікраРНК таксама ўдзельнічаюць у розных захворваннях, такіх як рак (микроРНК дзейнічаючы адначасова як актыватары і репрессоры генаў), нейродегенеративные засмучэнні і сардэчна-сасудзістыя захворванні. Разуменне і высвятленне іх ролі ў розных захворваннях можа прывесці да адкрыцця новых біямаркераў з спадарожнымі новымі тэрапеўтычнымі падыходамі для прафілактыкі захворванняў. микроРНК таксама гуляюць важную ролю ў развіцці і патагенезе інфекцый, выкліканых такімі мікраарганізмамі, як бактэрыі і вірусы, рэгулюючы гены імуннай сістэмы для стварэння эфектыўнага адказу на хваробу. У выпадку вірусных інфекцый інтэрфероны тыпу I (IFN альфа і IFN бэта) выдзяляюцца ў выглядзе супрацьвірусных цітокіны, якія, у сваю чаргу, мадулююць імунную сістэму для стварэння баявога адказу ⁽¹²). Выпрацоўка інтэрферону жорстка рэгулюецца як на ўзроўні транскрыпцыі, так і на трансляцыі і гуляюць ключавую ролю ў вызначэнні супрацьвіруснай рэакцыі гаспадара. Аднак вірусы развіліся ў дастатковай ступені, каб падмануць клеткі-гаспадара, каб падавіць гэты імунны адказ, забяспечваючы вірусам перавагі для яго рэплікацыі і, такім чынам, пагаршаючы сімптомы захворвання. ^{(12, 13)}. Жорсткі кантроль узаемадзеяння паміж выпрацоўкай IFN гаспадаром пры віруснай інфекцыі і яго падаўленнем інфікуе вірусам вызначае ступень і працягласць захворвання, выкліканага згаданым вірусам. Хоць транскрыпцыйны кантроль вытворчасці IFN і звязаных з імі генаў, стымуляваных IFN (ISG) добра ўсталяваны ⁽¹⁴⁾, механізм трансляцыйнага кантролю да гэтага часу заставаўся няўлоўным ⁽¹⁵⁾. 

Нядаўняе даследаванне, праведзенае даследчыкамі з Універсітэта Макгіла, Канада і Універсітэт Квінса, Белфаст дае механістычнае разуменне трансляцыйнага кантролю ІФН вытворчасць, якая падкрэслівае ролю бялку 4EHP ў падаўленні вытворчасці IFN-бэта і ўдзелу микроРНК, miR-34a. 4EHP зніжае выпрацоўку IFN шляхам мадуляцыі індукаванага miR-34a трансляцыйнага маўчання мРНК Ifnb1. Інфекцыя РНК-вірусамі і індукцыя бэта-інтэрферона павышаюць узровень мікраРНК miR-34a, запускаючы рэгулятарную пятлю адмоўнай зваротнай сувязі, якая душыць экспрэсію бэта-інтэрферона праз 4EHP ⁽¹⁶⁾. Гэта даследаванне мае вялікае значэнне ў сувязі з цяперашняй пандэміяй Covid-19 (інфекцыя, выкліканая РНК-вірусам), паколькі гэта дапаможа ў далейшым разуменні захворвання і прывядзе да новых спосабаў барацьбы з інфекцыяй шляхам мадуляцыі ўзроўню мікраРНК miR-34a з дапамогай дызайнерскіх актыватараў/інгібітараў і тэставання іх у клінічных выпрабаваннях для яго ўплыў на рэакцыю на ІФН. Былі паведамленні аб клінічных даследаваннях з выкарыстаннем бэта-тэрапіі ІФН ⁽¹⁷⁾ і гэта даследаванне дапаможа разгадаць малекулярныя механізмы, падкрэсліваючы ролю микроРНК ва ўнутранай рэгуляцыі трансляцыйнага механізму гаспадара для падтрымання гомеастатычнага асяроддзя. 

Будучыя даследаванні і даследаванні такіх і іншых вядомых і новых микроРНК у спалучэнні з інтэграцыяй гэтых высноў з геномнымі, транскрыптамічнымі і/або пратэёмнымі дадзенымі не толькі палепшыць наша разуменне механізмаў клеткавых узаемадзеянняў і хвароб, але і прывядзе да новых микроРНК тэрапія на аснове выкарыстання мікраРНК у якасці актыватараў (з выкарыстаннем мікраРНК у якасці актыватараў для замены микроРНК якія былі мутаваны або выдалены) і антагаміры (з выкарыстаннем мікраРНК у якасці антаганістаў, дзе існуе анамальная рэгуляцыя названай мРНК) для распаўсюджаных і новых захворванняў чалавека і жывёл.  

*** 

Спасылкі  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. МікраРНК: малыя малекулы, вялікія эфекты, сучаснае меркаванне ў галіне трансплантацыі органаў: люты 2021 г. – Том 26 – выпуск 1 – с. 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Амброс В. Функцыі мікраРНК жывёл. Прырода. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Бартэль DP. МікраРНК: геноміка, біягенез, механізм і функцыя. Ячэйка. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD і Lund AH МікраРНК і рак. Малекулярная анкалогія. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. М. Бхаскаран, М. Мохан МікраРНК: гісторыя, біягенез і іх эвалюцыянуючая роля ў развіцці і хваробах жывёл. Ветэрынар Патол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Разалінд С. Лі, Ронда Л. Файнбаўм, Віктар Амброс. Гетерохронический ген lin-4 C. elegans кадуе невялікія РНК з антысэнсавай камплементарнасцю lin-14, клетка, том 75, выпуск 5,1993, 843, старонкі 854-0092, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Пасквінэлі А., Рэйнхарт Б., Слэк Ф. і іншыя Захаванне паслядоўнасці і часовай выразнасці хай-7 гетерохроническая рэгулятарная РНК. Прырода 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y і Steitz JA. Пераход ад рэпрэсіі да актывацыі: мікраРНК могуць павышаць рэгуляванне трансляцыі. навука  21 снежня 2007 г.: Вып. 318, Выпуск 5858, с.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Кім SY, Carmell MA і інш. Dicer неабходны для развіцця мышы. Nat Жонцы. 2003 г.; 35: 215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Разнастайныя функцыі мікра-РНК у развіцці жывёл і захворваннях. Ячэйка Dev. 2006 г.; 11: 441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM і інш. Фермент Dicer1, які выпрацоўвае мікраРНК, неабходны для развіцця рыбкі даніо. Nat Жонцы. 2003 г.; 35: 217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Халер О, Кохс Г і Вебер Ф. Схема адказу інтэрферону: індукцыя і падаўленне патагеннымі вірусамі. Вірусалогія. Том 344, выпуск 1, 2006, старонкі 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Інтэрфероны тыпу I пры інфекцыйных захворваннях. Nat Rev Immunol. 2015 люты;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Апосталаў, Э., і Танос, Д. (2008). Вірусная інфекцыя выклікае NF-kappa-B-залежныя межхромосомные асацыяцыі, якія апасродкуюць экспрэсію моноаллельного гена IFN-b. Клетка 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Саван, Р. (2014). Посттранскрыпцыйная рэгуляцыя інтэрферонаў і іх сігнальных шляхоў. J. Інтэрферон цітокіны Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C і інш. мікраРНК-апасродкаваны трансляцыйны кантроль супрацьвіруснага імунітэту з дапамогай кэп-злучае бялку 4EHP. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Апублікавана: 12 лютага 2021 г. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Інтэрферон-β для лячэння COVID-19: падскурнае ўвядзенне больш эфектыўна. Навуковая еўрапейская. Апублікавана 12 лютага 2021 г. Даступна ў Інтэрнэце http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Доступ 14 лютага 2021 г.  

***