Розныя (станоўчыя і адмоўныя) эфекты нікаціну на мозг

Нікацін мае шырокі спектр нейрафізіялагічных эфектаў, не ўсе з якіх негатыўныя, нягледзячы на ​​​​папулярнае меркаванне аб нікаціне як пра спрошчана шкодным рэчыве. Нікацін аказвае розныя пракагнітыўныя эфекты і нават выкарыстоўваўся ў трансдермальной тэрапіі для паляпшэння ўвагі, памяці і хуткасці псіхомоторные пры лёгкіх кагнітыўных парушэннях¹. Furthermore, nicotinic receptor agonists are being investigated for treatment in schizophrenia and Хвароба Альцгеймера² паказваючы, што эфекты малекулы складаныя, а не чорна-белыя, як гэта апісана ў СМІ.

Нікацін з'яўляецца цэнтральным нервовая сістэма стымулюючы³ with positive and negative effects on the мозг (the judgement of positive and negative defined by effects on паводзіны which are considered socially as productive to the wellbeing of individuals, with subjective positive effects representing increased wellbeing of individuals in society). Nicotine affects signalling of various neurotransmitters in the brain⁴, у першую чаргу дзейнічаючы праз нікацінавыя рэцэптары нейрамедыятара ацэтылхаліну⁵ і яго характарыстыкі прывыкання ўзнікаюць у выніку стымуляцыі вызвалення дофаміна ў прылеглым ядры⁶ у частцы мозгу, вядомай як базальны пярэдні мозг, які стварае суб'ектыўнае адчуванне задавальнення (узнагароды), што дазваляе ствараць залежнае паводзіны⁷ напрыклад, ланцужнае курэнне.

Нікацін з'яўляецца агоністам нікацінавых рэцэптараў ацэтылхаліну (nACh), якія з'яўляюцца ионотропными (агонізм выклікае адкрыццё некаторых іённых каналаў)⁸. Гэты артыкул выключае рэцэптары, якія знаходзяцца ў нервова-цягліцавых злучэннях. Ацэтылхалін агонізуе абодва тыпу рэцэптараў ацэтылхаліну: нікацінавыя і мускарынавыя рэцэптары, якія з'яўляюцца метабатропнымі (агонізм выклікае шэраг метабалічных этапаў)⁹. Сіла і эфектыўнасць фармакалагічных сродкаў у дачыненні да рэцэптараў з'яўляецца шматфактарнай, уключаючы сроднасць звязвання, здольнасць выклікаць агонистическое дзеянне (напрыклад, індукаваць транскрыпцыю гена), уплыў на рэцэптары (некаторыя агоністы могуць выклікаць паніжэнне рэцэптараў), дысацыяцыю ад рэцэптара і г.д.¹⁰. У выпадку нікаціну, як правіла, лічыцца, па меншай меры, умерана моцным агоністам рэцэптараў nACh¹¹, таму што, нягледзячы на ​​вялікія адрозненні хімічнай структуры ў нікаціне і ацэтылхаліне, абедзве малекулы ўтрымліваюць вобласць з катыёнам азоту (станоўчы зараджаны азот) і іншую вобласць акцэптара вадароднай сувязі¹².

Рэцэптар nACh складаецца з 5 поліпептыдных субадзінак, і мутацыі ў субадзінак поліпептыднай ланцуга, якія выклікаюць абмежаваны агонізм рэцэптараў nACh, могуць выклікаць розныя неўралагічныя паталогіі, такія як эпілепсія, разумовая адсталасць і кагнітыўны дэфіцыт.¹³. Пры хваробы Альцгеймера рэцэптары nACh паніжаны¹⁴, бягучы курцоў звязаны з зніжэннем рызыкі хваробы Паркінсана на 60%.¹⁵, прэпараты, якія павышаюць агонізм nACh ў галаўным мозгу, выкарыстоўваюцца для лячэння хваробы Альцгеймера¹⁶ (У цяперашні час распрацоўваюцца агоністом nACh для лячэння хваробы Альцгеймера¹⁷) і той факт, што нікацін з'яўляецца ўзмацняльнікам кагнітыўных функцый пры нізкіх да ўмераных дозах¹⁸ падкрэслівае важнасць агонізму рэцэптараў nACh для аптымальнай кагнітыўнай функцыі.

Асноўныя праблемы са здароўем у сувязі з курэннем - рак і хваробы сэрца¹⁹. Аднак рызыкі курэння не павінны быць такімі ж, як рызыкі спажывання нікаціну без тытуню, напрыклад, праз выпарэнне нікацінавай вадкасці або жаванне нікацінавай гумкі. Сардэчна-сасудзістая таксічнасць спажывання нікаціну значна ніжэй, чым пры курэнні цыгарэт²⁰. Кароткатэрміновае і доўгатэрміновае ўжыванне нікаціну, як правіла, не паскарае адклад артэрыяльных бляшак²⁰ але ўсё яшчэ можа быць рызыка з-за судзіназвужальнага эфекту нікаціну²⁰. Акрамя таго, была праверана генотоксичность (а значыць, канцерогенность) нікаціну. Некаторыя аналізы, якія ацэньваюць генотоксичность нікаціну, паказваюць патэнцыйную канцэрагеннасць праз храмасомныя аберацыі і абмен сястрынскіх хроматид пры канцэнтрацыі нікаціну толькі ў 2-3 разы вышэй, чым канцэнтрацыі нікаціну ў сыроватцы курца.²¹. Аднак даследаванне ўплыву нікаціну на лімфацыты чалавека не паказала ніякага эфекту²¹ але гэта можа быць анамальным з улікам памяншэння пашкоджанні ДНК, выкліканага нікацінам пры сумеснай інкубацыі з антаганістам рэцэптараў nACh²¹ мяркуе, што прычына акісляльнага стрэсу з-за нікаціну можа залежаць ад актывацыі рэцэптараў nACh²¹.

Доўгі ўжыванне нікаціну можа выклікаць дэсенсібілізацыі рэцэптараў nACh²² так як эндагенны ацэтылхалін можа метабалізаваць фермент ацэтылхалінестэраза, а нікацін не можа, што прыводзіць да працяглага звязвання рэцэптараў²². У мышэй, якія падвяргаліся ўздзеянню пароў, якія змяшчаюць нікацін на працягу 6 месяцаў, утрыманне дофаміна ў франтальнай кары (FC) было значна павялічана, у той час як утрыманне дофаміна ў стрыатуме (STR) значна паменшылася²³. Не было істотнага ўплыву на канцэнтрацыю серотоніна²³. Глутамат (узбуджальны нейрамедыятар) быў умерана павышаны як у ФК, так і ў STR і ГАМК (тармазны нейрамедыятар умерана зніжаўся ў абодвух²³. Паколькі ГАМК інгібіруе вызваленне дофаміна, у той час як глутамат ўзмацняе яго²³, значная дофаминергическая актывацыя мезолимбического шляху²⁴ (звязаны з узнагародай і паводзінамі²⁵) і вызваляючы эфект нікаціну на эндагенныя опіоіды²⁶ можа растлумачыць высокую прывыканне да нікаціну і развіццё прывыкання. Нарэшце, павелічэнне актывацыі дофаміна і рэцэптараў nACh можа растлумачыць паляпшэнне рухальнай рэакцыі ад нікаціну ў тэстах на мэтанакіраваную і ўстойлівую ўвагу і памяць распазнавання.²⁷.

***

Спасылкі:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Лячэнне нікацінам лёгкіх кагнітыўных парушэнняў. 6-месячнае падвойнае сляпое пілотнае клінічнае даследаванне. Неўралогія. 2012 10 студзеня; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Вудраф-Пак ДС. і Gould TJ., 2002. Нейрональныя нікацінавыя рэцэптары ацэтылхаліну: удзел у хваробе Альцгеймера і шызафрэніі. Агляды паводніцкай і кагнітыўнай неўралогіі. Аб'ём: 1 выпуск: 1, старонка(ы): 5-20 Выпуск апублікаваны: 1 сакавіка 2002 г. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Інтэрнэт]. Bethesda (MD): Нацыянальная медыцынская бібліятэка (ЗША), Нацыянальны цэнтр інфармацыі па біятэхналогіі; 2004-. PubChem Compound Summary для CID 89594, нікацін; [цытавана 2021 мая 8 г.]. Даступны з: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Біялагічныя аспекты сувязі паміж курэннем і дэпрэсіяй. Harv Rev Psychiatry. 2000 верас.;8(3):99-110. PMID: 10973935. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Беновіц Н.Л. (2009). Фармакалогія нікаціну: наркаманія, хваробы, выкліканыя курэннем, і тэрапеўтыка. Штогадовы агляд фармакалогіі і таксікалогіі, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Фу Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Сістэмны нікацін стымулюе вызваленне дофаміна ў прылеглым ядры: паўторная ацэнка ролі рэцэптараў N-метил-D-аспартата ў вентральнай вобласці пакрыўкі. J Pharmacol Exp Ther. Жнівень 2000 г.;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Ды К'яра, Г., Басарэа, В., Фену, С., Дэ Лука, Масачусэтс, Спіна, Л., Кадоні, К., Аквас, Э., Карбоні, Э., Валянціні, В., і Лека, Д. (2004). Дофаміна і наркаманія: злучэнне абалонкі nucleus accumbens. Neuropharmacology, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Альбукерке, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Нікацінавыя рэцэптары ацэтылхаліну у млекакормячых: ад структуры да функцыі. Фізіялагічныя агляды, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Чанг і Нейман, 1980. Рэцэптар ацэтылхаліну. Малекулярныя аспекты біяэлектрычнасці, 1980. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Доступ 07 мая 2021 г.   

10. Кэлі Берг, Уільям Кларк, Разуменне фармакалогіі: адваротны агонізм і функцыянальная селектыўнасць, Міжнародны часопіс нейропсихофармакологии, Том 21, Выпуск 10, Кастрычнік 2018, Старонкі 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Фармакалогія Рэнг і Дэйла, міжнароднае выданне Ранг, Хамфры П.; Дэйл, Морын М.; Рытэр, Джэймс М.; Кветка, Род Дж.; Хендэрсан, Грэм 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Дані JA (2015). Структура і функцыя нейрональных рэцэптараў нікацінавых ацэтылхаліну і рэакцыя на нікацін. Міжнародны агляд нейрабіялогіі, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Мутацыі нікацінавых рэцэптараў ацэтылхаліну. У: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA і інш., рэдактары. Асноўныя механізмы эпілепсіі Джаспера [Інтэрнэт]. 4-е выданне. Bethesda (MD): Нацыянальны цэнтр біятэхналагічнай інфармацыі (ЗША); 2012. Даступны з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Унікальны механізм дзеяння прэпаратаў ад хваробы Альцгеймера на нікацінавыя рэцэптары ацэтылхаліну ў мозгу і рэцэптары NMDA. навукі пра жыццё, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Мапін-Касірэр Б., Пан Х., і інш 2020. Курэнне тытуню і рызыка хваробы Паркінсана. 65-гадовае назіранне за 30,000 94 брытанскіх лекараў-мужчын. Неўралогія. Вып. 20 няма. 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ферэйра-Віейра, TH, Гімарайнш, І.М., Сільва, ФР, і Рыбейру, FM (2016). Хвароба Альцгеймера: нацэльванне на холинергическую сістэму. Сучасная нейрафармакалогія, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Распрацоўка нікацінавых агоністом для лячэння хваробы Альцгеймера. У: Giacobini E., Becker RE (рэд.) Хвароба Альцгеймера. Дасягненні ў тэрапіі хваробы Альцгеймера. Birkhäuser Бостан. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Валянцін Г. і Софуоглу М. (2018). Кагнітыўныя эфекты нікаціну: апошні прагрэс. Сучасная нейрафармакалогія, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Наступствы курэння цыгарэт для здароўя. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Доступ 07 мая 2021 г.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Сардэчна-сасудзістая таксічнасць нікаціну: наступствы выкарыстання электронных цыгарэт. Тэндэнцыі ў галіне сардэчна-сасудзістай медыцыны, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Саннер, Т., і Грымсруд, Т.К. (2015). Нікацін: канцэрагеннасць і ўплыў на рэакцыю на лячэнне рака - агляд. Рубежы ў анкалогіі, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Дані JA (2015). Структура і функцыя нейрональных рэцэптараў нікацінавых ацэтылхаліну і рэакцыя на нікацін. Міжнародны агляд нейрабіялогіі, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Аласмары Ф., Аляксандр ЛЕК., і інш 2019. Эфекты хранічнага ўдыхання пароў электроннай цыгарэты, якія змяшчаюць нікацін, на нейрамедыятары ў франтальнай кары і стрыатуме мышэй C57BL/6. Фронт. Pharmacol., 12 жніўня 2019 г. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Кларк П.Б. (1990). Актывацыя мезалімбічнай дофаміна - ключ да ўзмацнення нікацінам?. Сімпозіум Ciba Foundation, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Мезалімбічны шлях. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Доступ 07 мая 2021 г.  

26. Hadjiconstantinou M. and Neff N., 2011. Нікацін і эндагенныя апіоіды: Нейрахімічныя і фармакалагічныя доказы. Нейрафармакалогія. Том 60, выпускі 7–8, чэрвень 2011 г., старонкі 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Уплыў нікаціну на актывацыю мозгу падчас выканання задачы працоўнай памяці. Працы Нацыянальнай акадэміі навук красавік 2001 г., 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***