Шырокі спектр патэнцыйных тэрапеўтычных эфектаў Селегіліна

Селегілін - незваротны інгібітар моноаминоксидазы (МАО) В¹. Монаамінавыя нейрамедыятары, такія як серотонін, допаміна і норадреналіна, з'яўляюцца вытворнымі амінакіслот². Фермент моноаминоксидаза А (МАО А) перш за ўсё акісляе (расшчапляе) серотонін і норадреналіна ў галаўным мозгу, у той час як моноаминоксидаза В (МАО В) у першую чаргу акісляе фенилэтиламин, метилгистамин і трыптамін³. МАО A і B расшчапляюць дофамін і тырамін³. Інгібіраванне МАО павялічвае колькасць монаамінавых нейрамедыятараў ў галаўным мозгу, прадухіляючы іх распад³. Інгібітары МАО (МАО) могуць быць селектыўнымі ў адносінах да А або В варыянту фермента ў нізкіх дозах, але, як правіла, губляюць селектыўнасць да канкрэтнага МАО ў больш высокіх дозах³. Акрамя таго, ІМАО могуць звязвацца з МАО зварачальна або незваротна, каб інгібіраваць дзеянне фермента⁴, прычым апошні, як правіла, больш магутны.

ІМАО з цягам часу скараціліся ў выкарыстанні з-за распрацоўкі лекаў, выбарча накіраваных на розныя нейрамедыятары, так як ІМАО могуць выклікаць павышэнне ціраміну з-за інгібіравання яго распаду, і можа ўзнікнуць гіпертанічны крыз, выкліканы тырамінам⁵. З-за гэтага рызыкі дыету пацыента неабходна ўважліва кантраляваць на наяўнасць прадуктаў, багатых тырамінам, што з'яўляецца нязручным, і многія лекавыя ўзаемадзеяння могуць адбыцца, калі ІМАО выкарыстоўваецца з іншым прэпаратам, які ўплывае на ўзровень нейрамедыятараў, што можа быць патэнцыйна небяспечным, напрыклад, у выпадках вельмі высокі ўзровень серотоніна, або серотоніновой сіндром⁶.

Селегілін - старое адкрыццё, упершыню сінтэзаванае ў 1962 годзе¹. Ён выбарачна нацэльвае МАО В у малых дозах, а таксама, здаецца, не небяспечна павышае ўзровень тыраміну, які выклікае гіпертэнзія пры сумесным прыёме з ежай, багатай тырамінам; замест гэтага ён звычайна зніжае крывяны ціск¹. Акрамя таго, ён не таксічны для печані і, здаецца, павялічвае працягласць жыцця Хвароба Паркінсана (PD) пацыентаў¹. У даследаванні ён адтэрмінаваў патрэбу ў леводопе пры БП прыкладна на 9 месяцаў у параўнанні з антыаксідантам такаферолу, верагодна, з-за ўзмацнення дофаміну эфектаў прэпарата, што назіраецца ў пасмяротных мазгах пацыентаў з селегіліну з павышаным узроўнем дофаміна¹. Акрамя таго, селегілін сам па сабе зніжае акісляльны стрэс, дзейнічаючы як нейрапратэктар з нейротрофической і антиапоптотической актыўнасцю¹.

Селегілін таксама паляпшае рухальныя функцыі, функцыі памяці і інтэлект у пацыентаў з БП⁷. У дзяцей з сіндромам дэфіцыту ўвагі/гіперактыўнасці (СДВГ) селегілін зніжаў сімптомы СДВГ за кошт паляпшэння паводзін, увагі і засваення новай інфармацыі без адзначаных пабочных эфектаў⁸. У падлеткаў з дэпрэсіяй значнае памяншэнне сімптомаў дэпрэсіі назіраецца пры трансдермальном увядзенні селегіліну⁹. Пры выкарыстанні для лячэння вялікага дэпрэсіўнага засмучэнні (MDD), а не для выклікання сэксуальных пабочных эфектаў, такіх як сучасныя антыдэпрэсанты, якія павышаюць узровень серотоніна¹⁰, селегілін аказаў станоўчы эфект павелічэння балаў у большасці тэстаў сэксуальнай функцыі¹¹ верагодна, з-за яго дофаминергических эфектаў.

Інгібітары МАО-В, такія як селегілін і разагілін, як правіла, запавольваюць хуткасць прагрэсавання нейрадэгенератыўных захворванняў¹, і абодва, як правіла, маюць падобную эфектыўнасць пры лячэнні БП¹². Аднак на мадэлі мышэй селегілін аказваў антыдэпрэсійнае дзеянне, у адрозненне ад разагіліну, нават калі абодва прэпарата былі супастаўленыя з дозай для інгібіравання МАО¹³, што сведчыць аб перавагах селегіліна, нават не звязаных з інгібіравання МАО. Селегілін таксама павялічыў сінаптычную пластычнасць у медыяльнай прэфронтальнай кары мышэй з імітаваным PD¹³, патэнцыйна з-за назіранага станоўчага ўплыву прэпарата на нейротрофические фактары, такія як фактар ​​росту нерваў, нейротрофический фактар ​​мозгу і нейротрофический фактар ​​глиальных клетак¹⁴. Нарэшце, селегілін можна дыферэнцаваць як унікальны ІМАО з-за яго цікавых метабалітаў, якія ўключаюць l-амфетамін-падобны і l-метамфетамін¹⁵, што можа спрыяць унікальным эфектам селегіліну. Нягледзячы на ​​гэтыя метабаліты, было прапанавана выкарыстоўваць для лячэння злоўжывання псіхастымулятарамі і адмовы ад курэння, паколькі лічыцца, што селегілін мае нізкі патэнцыял злоўжывання ў клінічных умовах¹⁵.

***

Спасылкі:  

1. Табі Т., Вецей Л., Юдзім М.Б., Рыдэрэр П. і Сёкё Э. (2020). Селегілін: малекула з інавацыйным патэнцыялам. Часопіс нейронавай перадачы (Вена, Аўстрыя: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Монаамін. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Суб Лабан Т, Саадабадзі А. Інгібітары монаамінаксідазы (МАО) [Абноўлена 2020 жніўня 22 г.]. У: StatPearls [Інтэрнэт]. Востраў скарбаў (Фларыда): StatPearls Publishing; Студзень 2021 г. Даступны з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Рудорфер М.В. Інгібітары моноаминоксидазы: зварачальныя і незваротныя. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Гіпертанічны крыз і сыр. Індыйскі часопіс псіхіятрыі, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Інгібітар монаамін аксідазы. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Ўплыў селегіліну на кагнітыўныя функцыі пры хваробы Паркінсана. J Assoc Physicians Індыя. Жнівень 1999 г.;47(8):784-6. PMID: 10778622. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Рубінштэйн С., Мэлоун М.А., Робертс У., Логан В.Д. Плацебо-кантраляванае даследаванне, якое вывучае эфекты селегіліну ў дзяцей з сіндромам дэфіцыту ўвагі/гіперактыўнасці. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 жніўня;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. ДэлБела, дэпутат, Хачадэл, ТДжэй, Портленд, КБ, Аззаро, Эй Джей, Каціч, А., Хан, А., і Эмслі, Г. (2014). Падвойнае сляпое плацебо-кантраляванае даследаванне трансдермальной сістэмы селегіліна ў падлеткаў з дэпрэсіяй. Часопіс дзіцячай і падлеткавай псіхафармакалогіі, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Стро-Уілсан, К. (2016). Сэксуальная дысфункцыя ў селектыўных інгібітараў зваротнага захопу серотоніна (СИОЗС) і патэнцыйныя рашэнні: агляд літаратуры апавядання. Урач псіхічнага здароўя, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Сімптомы сэксуальнай дысфункцыі ў пацыентаў, якія праходзяць лячэнне ад вялікага дэпрэсіўнага засмучэння: метааналіз, у якім параўноўваецца трансдермальная сістэма селегіліну і плацебо з выкарыстаннем шкалы ацэнкі пацыентаў. J Clin Psychiatry. 2007 снежань;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Перац, Ч., Сегев, Х., Разані, В., Гурэвіч, Т., Эль-Ад, Б., Цамір, Дж., і Гілады, Н. (2016). Параўнанне тэрапіі селегіліном і разагіліном пры хваробы Паркінсана: даследаванне ў рэальным жыцці. Клінічная нейрафармакалогія, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Окано М., Такахата К., Сугімото Дж і Мураока С. 2019. Селегілін аднаўляе сінаптычную пластычнасць у медыяльнай прэфронтальнай кары і паляпшае адпаведнае дэпрэсіўнае паводзіны ў мышынай мадэлі хваробы Паркінсана. Фронт. Паводзіны. Neurosci., 02 жніўня 2019 г. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Селегілін і десметилселегилин стымулююць сінтэз NGF, BDNF і GDNF у культываваных астрацытах мышэй. Biochem Biophys Res Commun. 2000 29 снежня; 279 (3): 751-5. рабіць: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Ясар С., Гаал Дж., Панліліо Л.В., Юсцінава З., Молнар С.В., Рэдхі Г.Х. і Шындлер С.В. (2006). Параўнанне паводзін у пошуку наркотыкаў, якія падтрымліваюцца D-амфетамінам, L-депренилом (селегилином) і D-депренилом па схеме другога парадку ў вавёрчыных малпаў. Психофармакология, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***