Патэнцыйнае выкарыстанне новых прэпаратаў, арыентаваных на ГАМК, пры алкагольных расстройствах

Выкарыстанне ГАМК_B Агоніст (ГАМК тыпу B), ADX71441, у даклінічных даследаваннях выклікаў значнае зніжэнне спажывання алкаголю. Прэпарат моцна зніжаў матывацыю да ўжывання алкаголю і алкагольныя паводзіны.

Гама-амінамасляная кіслата (ГАМК) з'яўляецца асноўным тармазным нейрамедыятара¹. GABA з'яўляецца адным з нейрамедыятараў, на сігналізацыю якога ўплывае алкаголь² і гэта важна для праявы фізіялагічных эфектаў алкаголю. Нядаўняе даследаванне рамана ГАМК_B (GABA тыпу B) станоўчы аластэрычны модулятар рэцэптара (малекула, якая звязваецца з вобласцю рэцэптара за межамі актыўнага цэнтра, каб павялічыць здольнасць малекул звязвацца з рэцэптарам, такім чынам павялічваючы актывацыю рэцэптара) паказвае шматабяцальныя перавагі ў лячэнні алкаголь беспарадак выкарыстання¹.

ГАМК тыпу А (ГАМК_A) рэцэптар таксама ўдзельнічае ва ўздзеянні алкаголю на цэнтральную нервовую сістэму (ЦНС), паколькі этанол ўзмацняе дзеянне ГАМК на ГАМК_A рэцэптары³. Гэта пацвярджаецца высновай, што бензадыазепін, флумазеніл, які з'яўляецца адмоўным аластэрычным модулятором ГАМК_A рэцэптар (малекула, якая звязваецца з вобласцю рэцэптара за межамі актыўнага цэнтра, каб паменшыць здольнасць малекул звязвацца з рэцэптарам, такім чынам памяншаючы актывацыю рэцэптара), адмяняе ап'яняльнае дзеянне этанолу³. Акрамя таго, флумазеніл таксама здымае ўзмацненне агрэсіі і дрымотнасці, якія ўзнікаюць ад алкаголю³ паказвае, што ГАМК_A рэцэптар таксама актыўна ўдзельнічае ў фізіялагічных эфектах алкаголю і з'яўляецца эфектыўнай мішэнню для блакавання змяненняў паводзін, выкліканых этанолам.

Роля ГАМК_B таксама быў даследаваны рэцэптар пры ўжыванні алкаголю, а таксама ГАМК_B агоніст рэцэптараў баклофен быў ухвалены ў якасці лячэння расстройстваў, звязаных з ужываннем алкаголю Францыя¹. ГАМК_B агоністы рэцэптараў выклікаюць супрацьсутаргавае і анксіолітычнае дзеянне, а баклофен выкарыстоўваецца для лячэння спастичности¹. Баклофен зніжае матывацыю грызуноў да самастойнага ўжывання наркотыкаў, якія выклікаюць прывыканне, верагодна, з-за яго назіранага эфекту памяншэння морфію, какаіну і нікацін-індукаванага выкіду дофаміна ў прылеглае ядро¹ дзе вызваленне дофаміна выклікае ўзмацненне прывыкання⁴. Аднак, нягледзячы на ​​ГАМК_B здольнасць агоністом баклофена дапамагаць лячыць расстройства, звязаныя з ужываннем алкаголю¹Баклофен мае розныя пабочныя эфекты, такія як заспакаенне і развіццё талерантнасці, што сведчыць аб тым, што ГАМК_B станоўчыя аластэрычныя модулятары рэцэптараў (PAMs) могуць заслугоўваць выпрабаванняў для пошуку прэпарата з лепшым тэрапеўтычным індэксам¹.

Раман GABA_B PAM, ADX71441, у выпрабаваннях на грызунах выклікаў значнае зніжэнне спажывання алкаголю (да 65% пры самай высокай дозе 200 мг/кг)¹. Прэпарат моцна зніжаў матывацыю да ўжывання алкаголю і алкаголю¹, што сведчыць аб інгібіравання індукаванага алкаголем дофаміна рэакцыі і, такім чынам, зніжэння залежнасці. ADX71441 таксама выклікаў значнае зніжэнне патрэбы алкаголю, выкліканае асяроддзем, якое прадказвае алкаголь, і стрэсам, што сведчыць аб тэрапеўтычным выкарыстанні для прадухілення рэцыдыву расстройстваў, звязаных з ужываннем алкаголю, так як больш чым у 50% пацыентаў рэцыдыў адбываецца толькі за 3 месяцы¹. Даклінічныя даследаванні паказваюць на перавагу ГАМК_B PAMs з пункту гледжання эфектыўнасці да пабочных эфектаў. Гэта патрабуе далейшых даследаванняў і выпрабаванняў, каб стварыць новыя лекі для лячэння расстройстваў, звязаных з ужываннем алкаголю¹ , тым самым памяншаючы злоўжыванне алкаголем, які выклікае велізарную нагрузку на здароўе і эканамічнае дабрабыт ва ўсім свеце.

***

Спасылкі:  

1. Эрык Ожье, апошнія дасягненні ў патэнцыяле станоўчых аластэрычных модулятараў ГАМК_B Рэцэптар для лячэння расстройстваў ужывання алкаголю, Алкаголь і алкагалізм, Том 56, выпуск 2, сакавік 2021 г., старонкі 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Банерджы Н. (2014). Нейрамедыятары пры алкагалізме: агляд нейробиологических і генетычных даследаванняў. Індыйскі часопіс генетыкі чалавека, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Дэвіс М. (2003). Роля рэцэптараў ГАМК у апасродку ўздзеяння алкаголю на цэнтральную нервовую сістэму. Часопіс псіхіятрыі і неўралогія: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Даступны на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***