Новыя штамы SARS-CoV-2 (вірус, які адказвае за COVID-19): ці можа падыход «нейтралізуюць антыцелы» быць адказам на хуткую мутацыю?

Некалькі новых штамаў вірус з'явіліся з пачатку пандэміі. Новыя варыянты былі зарэгістраваныя яшчэ ў лютым 2020 г. Цяперашні варыянт, які прывёў Вялікабрытанію ў тупік гэтым Калядамі, лічыцца на 70% больш інфекцыйным. Улічваючы новыя штамы, ці будуць некалькі вакцын, якія распрацоўваюцца ва ўсім свеце, дастаткова эфектыўнымі супраць новых варыянтаў? Падыход «нейтралізуючых антыцелаў», накіраваны на вірус здаецца, прапануе абнадзейлівы варыянт у гэтай цяперашняй атмасферы нявызначанасці. Статус такі, што восем нейтралізуючых антыцелаў супраць SARS-CoV-2 зараз праходзяць клінічныя выпрабаванні, у тым ліку выпрабаванні «кактэйляў антыцелаў», накіраваных на пераадоленне магчымасці вірус развіццё ўстойлівасці да аднаго нейтралізуе антыцела шляхам назапашвання спантанных мутацый.

,en Торс-коронавирус-2 вірус адказны за Covid-19 pandemic належаць да роду бетакаранавірусаў сямейства коронавирусов вірусы. Гэта вірус мае станоўча-сэнс-геном РНК, што азначае, што адналанцуговая РНК дзейнічае як інфармацыйная РНК, адначасова непасрэдна транслюючыся ў вірусныя вавёркі ў гаспадара. Геном SARS-CoV-2 кадуе чатыры структурныя бялкі {шып (S), абалонку (E), мембрану (M) і нуклеакапсід (N)} і 16 неструктурных бялкоў. У той час як структурныя вавёркі гуляюць ролю ў распазнаванні рэцэптараў на клетцы гаспадара, зліцці мембраны і наступным пранікненні віруса; неструктурныя вавёркі (NSP) гуляюць вырашальную ролю ў рэплікатыўных функцыях, такіх як полімерызацыя РНК з дапамогай РНК-залежнай РНК-палімеразы (RdRp, NSP12). 

Што важна, РНК вірус палімеразы не валодаюць карэктарнай нуклеазнай актыўнасцю, што азначае, што не існуе механізму праверкі памылак падчас транскрыпцыі або рэплікацыі. таму, вірусы гэтага сямейства дэманструюць надзвычай высокі ўзровень варыяцый або мутацый. Гэта абумоўлівае зменлівасць і эвалюцыю іх геному, тым самым забяспечваючы надзвычайны ўзровень адаптыўнасці і дапамагаючы вірус пазбягаюць імунітэту гаспадара і развіваюць устойлівасць да вакцын ^(1,2,3). Відавочна, што такая прырода РНК была заўсёды вірусы, у тым ліку каранавірусы, увесь час падвяргаюцца мутацыям у сваім геноме з надзвычай высокай хуткасцю з-за вышэйзгаданых прычын. Гэтыя памылкі рэплікацыі, якія дапамагаюць вірус пераадолець адмоўны ціск адбору, прывесці да адаптацыі вірус. У доўгатэрміновай перспектыве, больш частата памылак, больш адаптацыі. тым не менш, Covid-19 гэта першая задакументаваная пандэмія каранавіруса ў гісторыі. Гэта пятая задакументаваная пандэмія пасля іспанскага грыпу ў 1918 годзе; усе папярэднія чатыры задакументаваныя пандэміі былі выкліканыя грыпам вірусы ⁽⁴⁾.  

Мяркуючы па ўсім, каранавірусы чалавека назапашвалі мутацыі і адаптаваліся за апошнія 50 гадоў. З 1966 г., калі быў зафіксаваны першы эпізод, было некалькі эпідэмій. Першы смяротны чалавек каранавірусы эпідэмія была ў 2002 годзе ў правінцыі Гуандун, Кітай, якая была выклікана варыянт SARS-CoV з наступным эпідэміяй 2012 года ў Саудаўскай Аравіі з варыянтам MERS-CoV. Бягучы эпізод, выкліканы варыянтам SARS-CoV-2, пачаўся ў снежні 2019 года ў горадзе Ухань, Кітай, а затым распаўсюдзіўся па ўсім свеце, стаўшы першай пандэміяй коронавіруса, якая прывяла да Covid-19 хвароба. Зараз існуе некалькі падварыянтаў, распаўсюджаных на розных кантынентах. SARS-CoV-2 таксама паказаў міжвідавую перадачу паміж людзьмі і жывёламі і назад да людзей⁽⁵⁾.

Распрацоўка вакцыны супраць чалавека коронавирус пачаўся пасля эпідэміі 2002 года. Некалькі вакцын супраць SARS-CoV і MERS-CoV былі распрацаваны і прайшлі даклінічныя выпрабаванні, але нешматлікія з іх выпрабоўваліся на людзях. Аднак ні адзін з іх не атрымаў адабрэння FDA ⁽⁶⁾. Гэтыя намаганні спатрэбіліся ў распрацоўцы вакцыны супраць SARS-CoV-2 за кошт выкарыстання існуючых даклінічных даных, у тым ліку тых, якія адносяцца да распрацоўкі вакцыны, ажыццёўленай падчас распрацоўкі вакцын-кандыдатаў супраць SARS-CoV і MERS-CoV ⁽⁷⁾. На дадзены момант існуе некалькі вакцын супраць SARS-CoV-2 на вельмі прасунутай стадыі; некаторыя з іх ужо зацверджаны ў якасці EUA (дазвол на экстранае выкарыстанне). Каля паўмільёна людзей з высокай рызыкай у Вялікабрытаніі ўжо атрымалі Pfizer вакцына мРНК. І вось з'явілася справаздача аб нядаўна з'яўленым высокаінфекцыйным штаме (або субштаме) SARS-CoV-2 у Вялікабрытаніі на Каляды. Часова названы VUI-202012/01 або B117, гэты варыянт мае 17 мутацый, у тым ліку адну ў спайк-бялку. Большая заразнасць не абавязкова азначае, што вірус стаў больш небяспечным для чалавека. Натуральна, можна задацца пытаннем, ці будуць гэтыя вакцыны па-ранейшаму дастаткова эфектыўнымі супраць новых варыянтаў. Сцвярджаецца, што адзінкавая мутацыя ў спайку не павінна рабіць вакцыны неэфектыўнымі (накіраваныя на «рэгіён шыпа»), але па меры таго, як мутацыі назапашваюцца з цягам часу, вакцыны могуць мець патрэбу ў тонкай наладзе, каб прыстасавацца да антыгеннага дрэйфу ^(8,9)

Падыход да антыцелаў: новы акцэнт на нейтралізацыі антыцелаў можа быць неабходным 

Менавіта на гэтым фоне «падыход да антыцелаў» (з удзелам «нейтралізуюць антыцелы супраць Торс-коронавирус-2 вірус» і «тэрапеўтычныя антыцелы супраць Covid-19-асацыяванае гіперзапаленне') набывае значэнне. Нейтралізуючыя антыцелы супраць SARS-CoV-2 вірус і яго варыянты могуць служыць "гатовым да выкарыстання" інструментам пасіўнага імунітэту.  

,en нейтралізуюць антыцелы арыентавацца на вірусы непасрэдна ў хасце і можа забяспечыць хуткую абарону, асабліва ад любых новых варыянтаў. Гэты шлях пакуль не прадэманстраваў вялікага прагрэсу, але мае патэнцыял для вырашэння праблемы антыгеннага дрэйфу і магчымага неадпаведнасці вакцыны, выкліканага ВРВІ-CoV-2, які хутка мутуе і развіваецца вірус. Па стане на 28 ліпеня 2020 г. восем нейтралізуючых антыцелаў супраць SARS-CoV-2 вірус (а менавіта LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 і SCTA01) праходзілі клінічную ацэнку. Сярод гэтых нейтралізуючых антыцелаў - LY-CoV555 моноклональные антыцелы (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 і CT-P59 - гэта іншыя моноклональные антыцелы, якія апрабаваны ў якасці нейтралізуюць антыцелаў. Кактэйлі з антыцеламі могуць пераадолець любую магчымую рэзістэнтнасць да аднаго нейтралізуючага антыцелу, таму такія кактэйлі, такія як REGN-COV2, AZD7442 і COVI-SHIELD, таксама праходзяць клінічныя выпрабаванні. Аднак штамы могуць паступова выпрацаваць устойлівасць і да кактэйляў. Акрамя таго, можа быць рызыка антыцелазалежнага ўзмацнення (ADE) з-за Антыцелы якія прывязваюцца толькі да вірус і не здольныя іх нейтралізаваць, пагаршаючы тым самым працягу захворвання ^(10,11). Для вырашэння гэтых праблем неабходны кантынуум інавацыйнай даследчай працы. 

*** 

Артыкулы па тэме: COVID-19: у Вялікабрытаніі пачынаюцца выпрабаванні «нейтралізуючых антыцелаў».

***

Спасылкі: 

1. Алена С. і Санхуан Р., 2005 г. Адаптыўнае значэнне высокай хуткасці мутацый РНК Вірусы: Аддзяленне прычын ад наступстваў. Часопіс вірусалогіі ASM. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., and Ziuzia-Graczyk I., 2018. Вернасць рэплікацыі ДНК — пытанне карэктуры. Сучасная генетыка. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Пачэці М., Марыні Б. і інш., 2020. Новыя мутацыйныя кропкі SARS-CoV-2 уключаюць новы варыянт РНК-залежнай РНК-палімеразы. Часопіс трансляцыйнай медыцыны, том 18, нумар артыкула: 179 (2020). Апублікавана: 22 красавіка 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Лю Ю., Куо Р. і Шы Х., 2020 г. COVID-19: першая задакументаваная пандэмія коронавіруса ў гісторыі. Біямедыцынскі часопіс. Том 43, выпуск 4, жнівень 2020 г., старонкі 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnin B., Sikkema R., et al., 2020. Перадача SARS-CoV-2 на норка-фермах паміж людзьмі і норкамі і назад да людзей. Навука 10 лістапада 2020 г.: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Лі Ю., Чы В. і інш., 2020 г. Распрацоўка вакцыны супраць коронавіруса: ад ВРВІ і MERS да COVID-19. Часопіс біямедыцынскіх навук, том 27, нумар артыкула: 104 (2020). Апублікавана: 20 снежня 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Крамер Ф., 2020. Вакцыны SARS-CoV-2 у распрацоўцы. Прырода том 586, с.516–527(2020). Апублікавана: 23 верасня 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. З'яўленне варыянтаў дрэйфу, якія могуць паўплываць на распрацоўку вакцыны супраць COVID-19 і лячэнне антыцеламі. Ўзбуджальнікі 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Брыфінг навін. Covid-19: у Вялікабрытаніі выяўлены новы варыянт каранавіруса. Апублікавана 16 снежня 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Рэн А., Фу Ю. і інш., 2020. Плённы трубавод нейтралізуючых антыцелаў дае надзею на перамогу над SARS-Cov-2. Тэндэнцыі ў фармакалагічных навуках. Том 41, выпуск 11, лістапад 2020 г., старонкі 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Анты-SARS-CoV-2 нейтралізуюць моноклональные антыцелы: клінічны канвеер. mAbs, том 12, 2020 г. – выпуск 1. Апублікавана ў Інтэрнэце: 15 снежня 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***