,en Чалавек Геном Праект паказаў, што ~1-2% нашых геном робіць функцыянальныя вавёркі, у той час як роля астатніх 98-99% застаецца загадкавай. Даследчыкі спрабавалі раскрыць таямніцы вакол гэтага, і гэты артыкул пралівае святло на наша разуменне яго ролі і наступстваў для чалавек здароўе і хваробы.
З таго часу Чалавек Геном Праект (HGP) быў завершаны ў красавіку 2003 года1, лічылася, што, ведаючы ўсю паслядоўнасць чалавек геном, які складаецца з 3 мільярдаў пар асноў або «пары літар», геном будзе адкрытай кнігай, з дапамогай якой даследчыкі змогуць дакладна вызначыць, наколькі складаны арганізм як a чалавек з'яўляючыся працамі, якія ў канчатковым выніку прывядуць да выяўлення нашай схільнасці да розных відаў захворванняў, палепшаць наша разуменне таго, чаму ўзнікаюць хваробы, а таксама знайсці лекі ад іх. Аднак сітуацыя стала вельмі заблытанай, калі навукоўцы змаглі расшыфраваць толькі яго частку (усяго ~1-2%), якая складае функцыянальныя вавёркі, якія вызначаюць наша фенатыпічнае існаванне. Роля 1-2% ДНК для стварэння функцыянальных бялкоў вынікае з цэнтральнай догмы малекулярнай біялогіі, якая сцвярджае, што ДНК спачатку капіюецца для атрымання РНК, асабліва мРНК, з дапамогай працэсу, званага транскрыпцыяй, з наступнай вытворчасцю бялку мРНК шляхам трансляцыі. На мове малекулярных біёлагаў гэта 1-2% ад чалавек геном коды функцыянальных бялкоў. Астатнія 98-99% называюць «смеццевай ДНК» або «цёмнай». пытанне», які не вырабляе ніводнага з функцыянальных бялкоў, згаданых вышэй, і перавозіцца ў якасці «багажу» кожны раз, калі a чалавек істота нараджаецца. Каб зразумець ролю астатніх 98-99% ст геном, праект ENCODE (энцыклапедыя элементаў ДНК).2 быў запушчаны ў верасні 2003 г. Нац Чалавек Геном навукова-даследчы інстытут (NHGRI).
Вынікі праекта ENCODE паказалі, што большасць цёмных пытанне'' складаецца з некадуючых паслядоўнасцей ДНК, якія функцыянуюць як важныя рэгулятарныя элементы, уключаючы і выключаючы гены ў розных тыпах клетак і ў розныя моманты часу. Прасторавае і часовае дзеянне гэтых рэгулятарных паслядоўнасцей дагэтуль не зусім зразумелае, паколькі некаторыя з іх (рэгулятарныя элементы) знаходзяцца вельмі далёка ад гена, на які яны дзейнічаюць, у той час як у іншых выпадках яны могуць знаходзіцца блізка адзін да аднаго.
Склад некаторых абласцей р чалавек геном быў вядомы яшчэ да запуску Чалавек Геном Праект у гэтым ~8% ад чалавек геном паходзіць ад віруснага геномы убудаваны ў нашу ДНК як чалавек эндагенныя рэтравірусы (HERV)3. Гэтыя HERV былі задзейнічаны ў забеспячэнні прыроджанага імунітэту да людзей дзейнічаючы як рэгулятарныя элементы для генаў, якія кантралююць імунную функцыю. Функцыянальнае значэнне гэтых 8% было пацверджана высновамі праекта ENCODE, які выказаў здагадку, што большасць «цёмных» пытанне выконвае функцыі рэгулятарных элементаў.
У дадатак да высноў праекта ENCODE даступная велізарная колькасць даследчых дадзеных за апошнія два дзесяцігоддзі, якія сведчаць аб верагоднай рэгулятарнай і развіццёвай ролі «цёмнага» пытанне'. Выкарыстоўваючы Геном-шырокія асацыяцыйныя даследаванні (GWAS), было выяўлена, што большасць некадуючых абласцей ДНК звязаны з агульнымі захворваннямі і прыкметамі4 і варыяцыі ў гэтых рэгіёнах функцыянуюць для рэгулявання ўзнікнення і цяжару вялікай колькасці складаных захворванняў, такіх як рак, хваробы сэрца, засмучэнні галаўнога мозгу, атлусценне, сярод многіх іншых5,6. Даследаванні GWAS таксама паказалі, што большасць гэтых некадуючых паслядоўнасцяў ДНК у геноме транскрыбуюцца (ператвараюцца ў РНК з ДНК, але не транслююцца) у некадуючыя РНК, і парушэнне іх рэгуляцыі прыводзіць да дыферэнцыяльных эфектаў, якія выклікаюць захворванні.7. Гэта сведчыць аб здольнасці некадуючых РНК гуляць рэгулятарную ролю ў развіцці захворвання8.
Акрамя таго, частка цёмнай матэрыі застаецца некадуючай ДНК і функцыянуе рэгулятарна як узмацняльнікі. Як вынікае з гэтага слова, гэтыя ўзмацняльнікі функцыянуюць, узмацняючы (павялічваючы) экспрэсію пэўных бялкоў у клетцы. Гэта было паказана ў нядаўнім даследаванні, дзе ўзмацняючы эфект некадуючай вобласці ДНК робіць пацыентаў схільным да складаных аутоіммунных і алергічных захворванняў, такіх як запаленчыя захворванні кішачніка.9,10, што прыводзіць да выяўлення новай патэнцыйнай тэрапеўтычнай мэты для лячэння запаленчых захворванняў. Узмацняльнікі ў «цёмнай матэрыі» таксама ўдзельнічаюць у развіцці мозгу, калі даследаванні на мышах паказалі, што выдаленне гэтых абласцей прыводзіць да парушэнняў у развіцці мозгу.11,12. Гэтыя даследаванні могуць дапамагчы нам лепш зразумець складаныя неўралагічныя захворванні, такія як хвароба Альцгеймера і Паркінсана. Таксама было паказана, што «цёмная матэрыя» гуляе ролю ў развіцці раку крыві13 такія як хранічны миелоцитарный лейкоз (ХМЛ) і хранічны лимфолейкоз (ХЛЛ).
Такім чынам, «цёмная матэрыя» ўяўляе сабой важную частку чалавек геном чым уяўлялася раней і аказвае непасрэдны ўплыў чалавек здароўе выконваючы рэгуляторную ролю ў развіцці і ўзнікненні чалавек хваробы, як апісана вышэй.
Ці азначае гэта, што ўся "цёмная матэрыя" альбо транскрыбуецца ў некадуючыя РНК, альбо адыгрывае энхансерную ролю ў якасці некадзіруючай ДНК, дзейнічаючы як рэгулятарныя элементы, звязаныя са схільнасцю, пачаткам і варыяцыямі розных захворванняў, якія выклікаюць людзей? Даследаванні, праведзеныя да гэтага часу, дэманструюць моцную перавагу таго ж, і дадатковыя даследаванні ў бліжэйшыя гады дапамогуць нам дакладна акрэсліць функцыю ўсёй «цёмнай матэрыі», што прывядзе да ідэнтыфікацыі новых мішэняў у надзеі знайсці лекі ад знясільваючыя хваробы, якімі пакутуе чалавецтва.
***
Спасылкі:
1. «Завяршэнне праекта геному чалавека: часта задаюць пытанні». Нацыянальны чалавек Геном навукова-даследчы інстытут (NHGRI). Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Доступ 17 мая 2020 г.
2. Сміт Д., 2017. Загадкавыя 98%: Навукоўцы імкнуцца праліць святло на «цёмны геном». Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Доступ 17 мая 2020 г.
3. Соні Р., 2020. Людзі і вірусы: кароткая гісторыя іх складаных адносін і наступстваў для COVID-19. Scientific European Апублікавана 08 мая 2020 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Доступ 18 мая 2020 г.
4. Maurano MT, Гумберт R, Rynes E, і інш. Сістэматычная лакалізацыя агульных захворванняў, звязаных з варыяцыяй рэгулятарнай ДНК. Навука. 2012 г. 7 верасня; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Каталог апублікаваных агульнагеномных асацыяцый даследаванняў. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, і інш 2009. Патэнцыйныя этыялагічныя і функцыянальныя наступствы агульнагеномных лакусов асацыяцыі для захворванняў і прыкмет чалавека. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y, and Kapranov P. РНК цёмнай матэрыі асвятляе галаваломку агульнагеномных даследаванняў асацыяцый. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Марцін Л., Чанг ХІ. Выяўленне ролі геномнай «цёмнай матэрыі» ў хваробах чалавека. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Інстытут Бабрахама 2020. Выяўленне таго, як вобласці "цёмнай матэрыі" геному ўплываюць на запаленчыя захворванні. Апублікавана 13 мая 2020 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Доступ 14 мая 2020 г.
10. Насрала Р., Імяноўскі С.Дж., Босіні-Кастыла, Л. і інш. 2020. Дыстальны энхансер у зоне рызыкі 11q13.5 спрыяе падаўленню каліту клеткамі Treg. Прырода (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE і інш. 2018. Для нармальнага развіцця неабходныя ультракансерваваныя ўзмацняльнікі. Ячэйка 172, выпуск 3, P491-499.E15, 25 студзеня 2018 г. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. ДНК "цёмнай матэрыі" ўплывае на развіццё мозгу DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Матэрыі цёмнай матэрыі: Дыскрымінацыя тонкага раку крыві з дапамогай самай цёмнай ДНК DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
