Даследчыкі знайшлі спосаб стварыць эфектыўныя лекі, надаўшы злучэнню правільную трохмерную арыентацыю, што важна для яго біялагічны дзейнасць.
Развіццё ў галіне аховы здароўя залежыць ад разумення біялогіі а хвароба, распрацоўваючы методыкі і лекі для правільнай дыягностыкі і, нарэшце, лячэння захворвання. Пасля многіх дзесяцігоддзяў даследаванняў навукоўцы атрымалі разуменне складаных механізмаў, якія ўдзельнічаюць у пэўным захворванні, што прывяло да шматлікіх новых адкрыццяў. Але ёсць яшчэ некалькі праблем, з якімі мы сутыкаемся, калі справа даходзіць да пошуку і распрацоўкі новага леку, які прапануе новы спосаб лячэння. У нас пакуль няма медыкаменты або метады барацьбы са шматлікімі хваробамі. Падарожжа ад першага адкрыцця патэнцыйнага леку да яго распрацоўкі не толькі складанае, працаёмкае і дарагое, але часам нават пасля многіх гадоў даследаванняў вынікі даюцца дрэннымі, і ўся цяжкая праца становіцца марнай.
На аснове структуры дызайн прэпарата цяпер гэта патэнцыйная вобласць, у якой былі дасягнуты поспехі для новых лекаў. Гэта стала магчымым дзякуючы масавай і расце геномнай, пратэомнай і структурнай інфармацыі, даступнай для людзей. Гэтая інфармацыя дазволіла вызначыць новыя мэты і даследаваць узаемадзеянне паміж лекамі і іх мішэнямі для выяўлення лекаў. Рэнтгенаўская крышталяграфія і біяінфарматыка дазволілі атрымаць вялікую структурную інфармацыю аб наркотык мэты. Нягледзячы на гэты прагрэс, значнай праблемай у адкрыцці лекаў з'яўляецца магчымасць кантраляваць трохмерную (3D) структуру малекул - патэнцыйных лекаў - з мінімальнай дакладнасцю. Такія абмежаванні з'яўляюцца сур'ёзным абмежаваннем для адкрыцця новых лекаў.
У даследаванні, апублікаваным у навука, каманда пад кіраўніцтвам даследчыкаў з Вышэйшага цэнтра гарадскога універсітэта Нью-Ёрка распрацавала спосаб, які дазваляе хутчэй і надзейней змяняць трохмерную структуру хімічных малекул падчас працэсу адкрыцця лекаў. Каманда абапіралася на працу высакароднага лаўрэата Акіры Сузукі, хіміка, які распрацаваў рэакцыі крыжаванага спалучэння, якія паказалі, што два атамы вугляроду могуць быць злучаныя з дапамогай паладыевых каталізатараў, і ён атрымаў Высакародную прэмію за гэтую канкрэтную працу. Яго першапачатковае адкрыццё дазволіла даследчыкам будаваць і сінтэзаваць новыя лекі-кандыдаты хутчэй, але гэта было абмежавана стварэннем толькі плоскіх 3D-малекул. Гэтыя новыя малекулы паспяхова выкарыстоўваюцца для прымянення ў медыцыне або прамысловасці, але метад Сузукі не можа быць выкарыстаны для маніпулявання 2D-структурай малекулы ў працэсе праектавання і распрацоўкі новага прэпарата.
Большасць біялагічных злучэнняў, якія выкарыстоўваюцца ў медыцынскай сферы, з'яўляюцца хіральнымі малекуламі, што азначае, што дзве малекулы з'яўляюцца люстраным адлюстраваннем адна адной, хоць яны могуць мець аднолькавую 2D структуру - як правая і левая рука. Такія люстраныя малекулы будуць аказваць розны біялагічны эфект і рэакцыю ў арганізме. Адно люстранае адлюстраванне можа прынесці карысць з медыцынскага пункту гледжання, а другое можа мець неспрыяльны эфект. Яскравым прыкладам гэтага з'яўляецца трагедыя талідаміду ў 1950-х і 1960-х гадах, калі прэпарат талідамід прапісвалі цяжарным жанчынам у якасці заспакаяльнага сродкі ў выглядзе абодвух яго люстраных адлюстраванняў, адно люстраное адлюстраванне было карысным, але другое выклікала разбуральныя прыроджаныя дэфекты ў нованароджаных. тым жанчынам, якія ўжывалі няправільны прэпарат. Гэты сцэнар надае значэнне кантролю выраўноўвання асобных атамаў, якія складаюць трохмерную структуру малекулы. Нягледзячы на тое, што рэакцыі перакрыжаванага спалучэння Сузукі звычайна выкарыстоўваюцца пры адкрыцці лекаў, прабел яшчэ не запоўнены ў маніпуляванні 3D-структурай малекул.
Гэта даследаванне было накіравана на дасягненне кантролю, які дапамог бы ў выбарачным фарміраванні люстраных адлюстраванняў малекулы. Даследчыкі распрацавалі метад дбайнай арыентацыі малекул у іх трохмерных структурах. Яны ўпершыню распрацавалі статыстычныя метады, якія прадказваюць вынік хімічнага працэсу. Затым гэтыя мадэлі былі ўжытыя для распрацоўкі прыдатных умоў, у якіх можна было б кантраляваць трохмерную малекулярную структуру. Падчас рэакцыі перакрыжаванага спалучэння, каталізаванай паладыем, дадаюцца розныя дадаткі фасфіну, якія ўплываюць на канчатковую 3D-геаметрыю прадукту перакрыжаванага спалучэння, і разуменне гэтага працэсу было вырашальным. Канчатковая мэта складалася ў тым, каб альбо захаваць трохмерную арыентацыю зыходнай малекулы, альбо перавярнуць яе для атрымання люстранога адлюстравання. Метадалогія павінна «выбарачна» альбо захоўваць, альбо інвертаваць геаметрыю малекулы.
Гэтая методыка можа дапамагчы даследчыкам ствараць бібліятэкі розных структурна новых злучэнняў, будучы ў стане кантраляваць 3D-структуру або архітэктуру гэтых злучэнняў. Гэта дазволіць хутчэй і эфектыўна выяўляць і распрацоўваць новыя лекі і лекі. Выяўленне і дызайн лекаў на аснове структуры мае нявыкарыстаны патэнцыял, які можна выкарыстоўваць для адкрыцця новых лекаў. Пасля выяўлення лекавага сродку ад лабараторыі да выпрабаванняў на жывёл і, нарэшце, да клінічных выпрабаванняў на людзях, трэба прайсці яшчэ доўгі шлях, толькі пасля якіх прэпарат з'явіцца на рынку. Цяперашняе даследаванне забяспечвае трывалую аснову і адпраўную кропку для працэсу адкрыцця лекаў.
***
{Вы можаце прачытаць арыгінальную даследчую працу, націснуўшы на спасылку DOI, прыведзены ніжэй у спісе цытуемых крыніц}
Крыніца (я)
Чжао С і інш. 2018. Энантиодивергентное Pd-каталізаванае фарміраванне сувязі C–C, уключанае шляхам параметрізацыі лигандов. навука. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
