Даследчыкі стварылі вялікую віртуальную док-бібліятэку, якая дапаможа ў хуткім адкрыцці новых лекаў і тэрапеўтычных сродкаў
Каб распрацаваць новыя лекі і лекі ад хвароб, патэнцыйным спосабам з'яўляецца «адбор» вялікай колькасці тэрапеўтычных малекул і стварэнне «лідаў». Адкрыццё наркотыкаў гэта доўгі і складаны працэс. Каб паскорыць працэс адкрыцця новага леку, фармацэўтычныя кампаніі звычайна выкарыстоўваюць асноўныя структуры (так званыя каркасы) з ужо вядомых лекавых падобных малекул, паколькі вывучэнне новай малекулы цяжкае і дарагое.
Структурны падыход да адкрыцця лекаў
Вылічальнае мадэляванне з наступным віртуальны або ў крэмній докінг хімічных злучэнняў да бялку-мішэні з'яўляецца перспектыўным альтэрнатыўным падыходам да паскарэння лекаў адкрыццё і знізіць выдаткі на лабараторыю. Малекулярная стыкоўка цяпер з'яўляецца неад'емнай часткай аўтаматызаванага структуравання дызайн прэпарата. Даступна мноства праграм, такіх як AutoDock і DOCK, якія могуць аўтаномна выконваць стыкоўку ў камп'ютэрных сістэмах высокай канфігурацыі. 3-D макрамалекулярная структура рэцэптара-мішэні бярэцца альбо з эксперыментальнага метаду, напрыклад рэнтгенаўскай крышталаграфіі, альбо з дапамогай крэмній мадэляванне гамалогіі. ZINC - гэта свабодна даступная база дадзеных з адкрытым зыходным кодам з камерцыйна даступнымі 230 мільёнамі злучэнняў у фармаце 3D, які можна спампоўваць, і можа выкарыстоўвацца для малекулярнага докінгу і віртуальнага скрынінга. Пасля докінгу малекулы можна візуальна прааналізаваць, наколькі добра яны прыстыкоўваюцца да рэцэптарнага бялку. Гэты аналіз уключае іх разлічаныя энергіі сувязі і іх трохмерныя канфармацыі. Узаемадзеянне паміж злучэннем і мэтавым бялком можа даць інфармацыю аб фармакалагічных уласцівасцях гэтай малекулы. Вылічальнае мадэляванне і стыкоўка даюць магчымасць правяраць вялікую колькасць малекул перад пераходам у вільготную лабараторыю, скарачаючы рэсурсы, паколькі патрабуецца наладзіць толькі аднаразовую вылічальную інфраструктуру.
Стварэнне і выкарыстанне вялікай бібліятэкі для стыкоўкі in silico
У новым даследаванні, апублікаваным у прырода даследчыкі прааналізавалі структурную віртуальную стыкоўку бібліятэкі, якая змяшчае ашаламляльныя 170 мільёнаў малекул. Гэтая бібліятэка заснавана на папярэднім даследаванні, у якім выкарыстоўваўся метад стыкоўкі на аснове віртуальнай структуры, каб зразумець эфекты стыкоўкі нейралептыкаў і ЛСД з адпаведнымі рэцэптарамі. Гэта даследаванне дапамагло паспяхова распрацаваць абязбольвальнае, якое можа выбарачна звязваць анальгетык без пабочных эфектаў марфіну.
Вядома, што існуюць мільёны разнастайных лекавых малекул, але яны недаступныя з-за абмежаванняў, з якімі сутыкаюцца пры стварэнні малекулярных бібліятэк. Тэхніка віртуальнай стыкоўкі можа выяўляць ілжывыя спрацоўванні, званыя "прыманкамі", якія могуць быць добра прыстыкаваны крэмній але яны не змогуць дасягнуць аналагічнага выніку ў лабараторных даследаваннях і могуць быць біялагічна неактыўнымі. Каб пераадолець гэты сцэнар, даследчыкі засяродзіліся на малекулах, якія паходзяць з добра ахарактарызаваных і зразумелых 130 хімічных рэакцый, выкарыстоўваючы 70,000 10.7 розных хімічных будаўнічых блокаў. Бібліятэка вельмі разнастайная, бо яна ўяўляе сабой XNUMX мільёна рыштаванняў, якія не былі часткай ніводнай іншай бібліятэкі. Гэтыя злучэнні мадэляваліся на камп'ютары, і гэта спрыяла росту бібліятэкі і абмежавала прысутнасць прынады.
Даследчыкі правялі эксперыменты па стыкоўцы з выкарыстаннем рэнтгенаўскіх крышталічных структур двух рэцэптараў, у першую чаргу рэцэптара дофаміна D4 - важнага бялку, які належыць да сямейства рэцэптараў, звязаных з G-бялком, які выконвае дзеянні дофаміна - хімічнага мессенджера ў мозгу. Лічыцца, што рэцэптар D4 гуляе цэнтральную ролю ў пазнанні і іншых функцыях мозгу, якія парушаюцца падчас псіхічнага захворвання. Па-другое, яны правялі докінг на ферменте AmpC, які з'яўляецца асноўнай прычынай рэзістэнтнасці да некаторых антыбіётыкаў і які цяжка заблакаваць. 549 найлепшых малекул ад докінга рэцэптара D4 і 44 найлепшых малекул з фермента AmpC былі ўключаны ў кароткі спіс, сінтэзаваны і пратэставаны ў лабараторыі. Вынікі паказалі, што некалькі малекул моцна і спецыфічна звязваюцца з рэцэптарам D4 (але не з рэцэптарамі D2 і D3, якія цесна звязаны з D4). Адна малекула, моцнае злучнае рэчыва фермента AmpC, дагэтуль была невядомая. Вынікі стыкоўкі сведчаць аб выніках біялагічнага аналізу.
Бібліятэка, выкарыстаная ў бягучым даследаванні, вялікая і разнастайная, і таму вынікі былі надзейнымі і дакладнымі, якія пацвярджаюць, што віртуальная стыкоўка з вялікімі бібліятэкамі можа лепш прагназаваць і, такім чынам, перасягнуць некалькі даследаванняў з выкарыстаннем меншых бібліятэк. Злучэнні, якія выкарыстоўваюцца ў гэтым даследаванні, знаходзяцца ў вольным доступе ў бібліятэцы ZINC, якая пашыраецца і, як чакаецца, да 1 года вырасце да адзнакі ў 2020 мільярд. Працэс спачатку выяўлення свінцу, а затым распрацоўкі яго ў лекі, застаецца складаным, але большая бібліятэка забяспечыць доступ да новых хімічных злучэнняў, якія могуць прывесці да нечаканых адкрыццяў. Гэта даследаванне дэманструе у сіліконе вылічальнае мадэляванне і стыкоўка з выкарыстаннем магутных бібліятэк як перспектыўны падыход для адкрыцця новых патэнцыяльных тэрапеўтычных злучэнняў для розных захворванняў.
***
{Вы можаце прачытаць арыгінальную даследчую працу, націснуўшы на спасылку DOI, прыведзены ніжэй у спісе цытуемых крыніц}
Крыніца (я)
1. Лю Дж і інш. 2019. Стыкоўка звышвялікай бібліятэкі для адкрыцця новых хематыпаў. Прырода.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Стэрлінг Т і Ірвін Дж.Дж. 2015 г. ЦЫНК 15 – ліганд Адкрыццё для ўсіх. J. Chem. Інф. мадэль.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
