Самаўзмацняльныя мРНК (saRNA): РНК-платформа наступнага пакалення для вакцын 

У адрозненне ад звычайнай мРНК вакцыны які кадуе толькі мэтавыя антыгены, самаампліфікацыйныя мРНК (saRNA) кадуюць неструктурныя вавёркі і промотор, што робіць сарНК репликоны, здольныя да транскрыпцыі in vivo ў клетках гаспадара. Раннія вынікі паказваюць, што іх эфектыўнасць пры ўжыванні ў меншых дозах роўная эфектыўнасці звычайных доз звычайных мРНК. З-за нізкіх патрабаванняў да дозы, меншай колькасці пабочных эфектаў і большай працягласці дзеяння saRNA выглядае як лепшая РНК-платформа для вакцын (у тым ліку для версіі 2.0 мРНК-вакцын супраць COVID) і новых тэрапеўтычных сродкаў. Ніякая вакцына або прэпарат на аснове саРНК пакуль не дазволены для выкарыстання чалавекам. Тым не менш, значны прагрэс у гэтай галіне можа прывесці да адраджэння прафілактыкі і лячэння інфекцый і дэгенератыўных захворванняў.  

Залішне казаць, што чалавецтва кволае перад такімі пандэміямі, як COVID. Мы ўсе перажылі гэта і так ці інакш паўплывалі на нас; мільёны не змаглі дажыць да наступнай раніцы. Улічваючы, што ў Кітаі таксама была шырокая праграма імунізацыі супраць COVID-19, апошнія паведамленні СМІ аб скоках выпадкаў і смяротнасці ў Пекіне і ваколіцах выклікаюць заклапочанасць. Неабходнасць гатоўнасці і няспыннае імкненне да больш эфектыўнага вакцыны і тэрапеўтычныя сродкі нельга недаацэньваць.  

Надзвычайная сітуацыя, якую склала пандэмія COVID-19, дала магчымасць для перспектыўных РНК тэхналогія выйсці з узросту. Клінічныя выпрабаванні могуць быць завершаны рэкорднымі тэмпамі і мРНК на аснове COVID вакцыны, BNT162b2 (вытворчасць Pfizer/BioNTech) і мРНК-1273 (ад Moderna) атрымаў EUA ад рэгулятараў і, у свой час, адыграў важную ролю ў забеспячэнні абароны ад пандэміі людзей, асабліва ў Еўропе і Паўночнай Амерыцы.¹. Гэтыя мРНК вакцыны заснаваныя на сінтэтычных платформах РНК. Гэта дазваляе хуткае, маштабаванае і бясклетачнае прамысловае вытворчасць. Але гэта не без абмежаванняў, такіх як высокі кошт, халодны ланцужок паставак, змяншэнне тытраў антыцелаў і інш.  

мРНК вакцыны выкарыстоўваюцца ў цяперашні час (часам іх называюць звычайнымі або 1-га пакалення мРНК вакцыны) заснаваныя на кадаванні віруснага антыгена ў сінтэтычнай РНК. Невірусная сістэма дастаўкі транспартуе стэнаграму ў цытаплазму клеткі-гаспадара, дзе адбываецца экспрэсія віруснага антыгена. Экспрэсаваны антыген затым выклікае імунны адказ і забяспечвае актыўны імунітэт. Паколькі РНК лёгка раскладаецца і гэтая мРНК у вакцыне не можа самастойна транскрыбаваць, у вакцыну неабходна ўвесці значную колькасць сінтэтычных транскрыптаў віруснай РНК (мРНК), каб выклікаць жаданы імунны адказ. Але што, калі сінтэтычны транскрыпт РНК уключаны таксама з неструктурнымі вавёркамі і промоторными генамі, у дадатак да патрэбнага віруснага антыгена? Такі РНК транскрыпт будзе мець магчымасць транскрыбаваць або самаампліфікавацца пры транспарціроўцы ў клетку-гаспадара, хоць ён будзе даўжэйшым і цяжэйшым, а яго транспарт да клетак-гаспадара можа быць больш складаным.  

У адрозненне ад звычайных (або неўзмацняльных) мРНК які мае коды толькі для нацэленага віруснага антыгена, самоусиливающегося мРНК (saRNA), мае здольнасць транскрыбаваць сябе in vivo ў клетках гаспадара дзякуючы наяўнасці неабходных кодаў для неструктурных бялкоў і промотора. МРНК-вакцыны-кандыдаты, заснаваныя на самаўзмацняльных мРНК, называюць другім або наступным пакаленнем мРНК вакцыны. Яны прапануюць лепшыя магчымасці з пункту гледжання меншых патрабаванняў дазоўкі, адносна меншай колькасці пабочных эфектаў і большай працягласці дзеяння/эфектаў ^(2-5). Абедзве версіі платформы РНК вядомыя навуковай супольнасці ўжо некаторы час. У адказ на пандэмію даследчыкі абралі нерэплікацыйную версію платформы мРНК для распрацоўкі вакцыны з-за яе прастаты і патрабаванняў пандэмічнай сітуацыі, а таксама каб спачатку атрымаць досвед працы з неампліфікацыйнай версіяй, як таго патрабуе асцярожнасць. Зараз у нас ёсць дзве зацверджаныя мРНК вакцыны супраць COVID-19 і некалькі кандыдатаў на вакцыны і тэрапеўтычныя прэпараты, такія як Вакцына супраць ВІЧ і лячэнне Хвароба Шарко-Мары-Тута.  

Кандыдаты на вакцыну саРНК супраць COVID-19  

Цікавасць да вакцыны саРНК не вельмі новая. На працягу некалькіх месяцаў пасля пачатку пандэміі, у сярэдзіне 2020 г., Маккей і інш. прадставіла кандыдат на вакцыну на аснове саРНК, які паказаў высокі тытр антыцелаў у сыроватцы мышэй і добрую нейтралізацыю віруса⁶. Клінічнае даследаванне фазы 1 VLPCOV–01 (самаўзмацняльны РНК вакцына-кандыдат) на 92 здаровых дарослых, чые вынікі былі апублікаваныя на прэпрынтах у мінулым месяцы, прыйшоў да высновы, што ўвядзенне нізкіх доз гэтага саРНК заснаваны кандыдат на вакцыну, індукаваны імунны адказ, параўнальны са звычайнай мРНК-вакцынай BNT162b2, і рэкамендуе яе далейшае развіццё ў якасці ўзмацняльнай вакцыны⁷. У іншым нядаўна апублікаваным даследаванні, праведзеным у рамках клінічнага выпрабавання COVAC1 для распрацоўкі стратэгіі ўвядзення бустэрнай дозы, быў знойдзены лепшы імунны адказ у людзей, якія раней хварэлі на COVID-19 і атрымалі новы самаўзмацняльны РНК (saRNA) Вакцына супраць COVID-19 плюс дазволеная ў Вялікабрытаніі вакцына⁸. Даклінічнае выпрабаванне новай аральнай вакцыны-кандыдата, заснаванай на самаўзмацняльнай вакцыне РНК на мышынай мадэлі выклікала высокі тытр антыцелаў⁹.  

Вакцына-кандыдат супраць грыпу saRNA  

Грып вакцыны у цяперашні час выкарыстоўваюцца на аснове інактываваных вірусаў або сінтэтычных рэкамбінантных (сінтэтычны ген НА ў спалучэнні з бакулавірусам)¹⁰. Самаўзмацняльны мРНКВакцына-кандыдат можа выклікаць імунітэт супраць некалькіх вірусных антыгенаў. Даклінічнае выпрабаванне са-мРНК біцыстроннай вакцыны A/H5N1 супраць грыпу на мышах і тхарах выклікала рэакцыю магутных антыцелаў і Т-клетак, што патрабуе ацэнкі на людзях у клінічных выпрабаваннях¹¹.  

Вакцыны супраць COVID-19 атрымалі пільную ўвагу па зразумелых прычынах. Былі праведзены некаторыя даклінічныя работы па ўжыванні РНК-платформаў для іншых інфекцый і неінфекцыйных захворванняў, такіх як рак, хвароба Альцгеймера і спадчынныя захворванні; аднак ніводная вакцына або прэпарат на аснове саРНК пакуль не дазволены для выкарыстання чалавекам. Неабходна правесці дадатковыя даследаванні па выкарыстанні вакцын на аснове саРНК, каб усебакова зразумець іх бяспеку і эфектыўнасць для выкарыстання на людзях.

***

Спасылкі:  

1. Прасад У., 2020. МРНК-вакцына супраць COVID-19: вяха ў навуцы і змяненне гульні ў медыцыне. Навукова-еўрап. Апублікавана 29 снежня 2020 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Блюм, К., ван дэн Берг, Ф. і Арбутнот, П. Самоамплифицированные РНК-вакцыны для інфекцыйных захворванняў. Джын Тэр 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Пурсейф ММ і інш 2022 г. Самаампліфікацыйныя мРНК-вакцыны: спосаб дзеяння, дызайн, распрацоўка і аптымізацыя. Адкрыццё наркотыкаў сёння. Том 27, выпуск 11, лістапад 2022 г., 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Блэкні АК і інш 2021. Абноўленая інфармацыя аб распрацоўцы вакцыны з самаампліфікацыйнай мРНК. Вакцыны 2021, 9 (2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Ганна Блэкні; Наступнае пакаленне РНК-вакцын: самаампліфікацыйная РНК. Biochem (Лондан) 13 жніўня 2021 г.; 43 (4): 14–17. зрабіць: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. Маккей П. Ф., Ху К., Блэкні А. К. і інш. Кандыдат у вакцыну з ліпідных наначасціц РНК з самаампліфікацыяй РНК SARS-CoV-2 выклікае высокі тытр нейтралізуючых антыцелаў у мышэй. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Бяспека і імунагеннасць самаампліфікацыйнай РНК-вакцыны супраць SARS-CoV-2, якая экспрэсіруе замацаваны RBD: рандомізіраванае, сляпое даследаванне фазы 1. Прэпрынт medRxiv 2022.11.21.22281000; Апублікавана 22 лістапада 2022 г. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Эліят Т і інш. (2022) Узмацненне імунных рэакцый пасля гетэралагічнай вакцынацыі вакцынамі супраць COVID-19 з самаампліфікацыйнай РНК і мРНК. Узбуджальнік PLoS 18(10): e1010885. Апублікавана: 4 кастрычніка 2022 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Кейха, Р., Хашэмі-Шахры, С. М. і Джэбалі, А. Ацэнка новых пероральных вакцын, заснаваных на самаўзмацняльных наначасціцах ліпідаў РНК (saRNA LNP), LNP Lactobacillus plantarum з трансфекцыяй saRNA і Lactobacillus plantarum з трансфекцыяй saRNA для нейтралізацыі SARS-CoV -2 варыянты альфа і дэльта. Sci Rep 11, 21308 (2021). Апублікавана: 29 кастрычніка 2021 г. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Як вырабляюцца вакцыны супраць грыпу. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm доступ 18 снежня 2022 г. 

11. Chang C., et al 2022. Біцыстронныя вакцыны супраць грыпу з самаампліфікацыяй мРНК узмацняюць перакрыжаваныя імунныя рэакцыі ў мышэй і прадухіляюць інфекцыю ў тхароў. Метады малекулярнай тэрапіі і клінічная распрацоўка. Том 27, 8 снежня 2022 г., старонкі 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***