LZTFL1: выяўлены ген высокага рызыкі COVID-19, агульны для жыхароў Паўднёвай Азіі

Экспрэсія LZTFL1 выклікае высокі ўзровень TMPRSS2, інгібіруючы EMT (эпітэліяльны мезенхімальны пераход), рэакцыю развіцця, якая ўдзельнічае ў гаенні ран і аднаўленні хвароба. Падобна TMPRSS2, LZTFL1 уяўляе патэнцыял наркотык мішэнь, якую можна выкарыстоўваць для распрацоўкі новых лекаў супраць Covid-19. 

Covid-19 хвароба выклікала хаос сярод мільёнаў людзей ва ўсім свеце, што прывяло да мільёнаў смерцяў ва ўсім свеце і спыніла эканоміку большасці краін. Даследчыя даследаванні, праведзеныя за апошнія 2 гады, прывялі да значнага прагрэсу ў разуменні хваробы, што прывяло да вызначэння мішэняў лекаў для распрацоўкі лекаў ад Covid-19 і распрацоўка эфектыўных вакцын для прадухілення далейшага распаўсюджвання хваробы. Тым не менш, мы яшчэ далёка ад таго, каб цалкам зразумець хваробу, выкліканую SARS-CoV-2, і неабходныя і працягваюцца далейшыя даследаванні, каб лепш зразумець нашы веды пра COVID-19. 

У даследчай працы, апублікаванай учора ў Nature Genetics, даследчыкі ідэнтыфікавалі ген LZTFL1 (фактар ​​транскрыпцыі лейцынавай маланкі, як 1), які можа быць датычны да сур'ёзных Covid-19 захворванне ў людзей паўднёваазіяцкага паходжання. Гэта стала магчымым дзякуючы правядзенню GWAS (даследаванні геномных асацыяцый) з выкарыстаннем як вылічальных, так і вільготных лабараторных эксперыментаў і ідэнтыфікацыі вобласці храмасомы чалавека 3p21.31 як якая мае найбольш моцную сувязь і забяспечвае ўспрымальнасць да заражэння COVID-19¹. Генетычная варыяцыя генаў, якія прысутнічаюць у локусе 3p21.31, удвая павышае рызыку дыхальнай недастатковасці ад COVID-19². Акрамя таго, генетычныя варыяцыі генаў у гэтым локусе храмасомы адзначаюцца больш чым 60% асобаў з паўднёваазіяцкім паходжаннем (SAS), у параўнанні з 15% груп еўрапейскага паходжання (EUR). Гэта можа быць адной з прычын для тлумачэння пастаяннай высокай успрымальнасці да інфекцый і больш высокай смяротнасці ў гэтай групе насельніцтва ў такіх краінах, як Вялікабрытанія^3,4. 

LZTFL1 з'яўляецца адным з такіх генаў, звязаным з локусам 3p21.31, і яго анамальна высокая экспрэсія, выкліканая ўзаемадзеяннем энхансера rs1773054 з прамоўтарам LZTFL1, мае сур'ёзныя наступствы пры захворванні COVID-19, што робіць людзей вельмі схільнымі і выклікае захворванне высокай ступені цяжкасці. Падвышаная экспрэсія LZTF1 інгібіруе EMT (эпітэліяльны мезенхімальны пераход)⁵, шлях развіцця, які актывуецца віруснай рэакцыяй і гуляе важную ролю ва прыроджаным імунным адказе і аднаўленні пасля інфекцыі. Зніжэнне экспрэсіі LZTFL1 спрыяе ЭМТ⁶ выклікаючы праліферацыі эпітэліяльных клетак, каб аднавіць пашкоджаныя тканіны, тым самым пераадольваючы хваробу. У кантэксце віруснай інфекцыі SARS-CoV-2 ЭМТ таксама прыводзіць да дэрэгуляцыі рэцэптараў ACE2 і TMPRSS2 (тэазы сериновой мембраны тыпу 2), што перашкаджае пранікненню віруса ў эпітэліяльныя клеткі лёгкіх. І наадварот, інгібіравання EMT, выкліканае павышэннем узроўняў LZTFL1, прыводзіць да павышэння ўзроўню ACE2 і TMPRSS2, што спрыяе пранікненню віруса і выклікае цяжкія захворванні COVID-19. Неабходныя далейшыя даследаванні, каб атрымаць больш уяўленне аб ролі і ўзаемадзеянні шляху EMT з LZTFL1 у кантэксце выклікання лёгачных захворванняў. 

Нядаўна мы абмяркоўвалі важнасць TMPRSS2 як патэнцыйнай мішэні для лекаў і распрацоўку MM3122, новага кандыдата ў лекі для лячэння COVID-19⁷. Больш высокая экспрэсія LZTFL1 таксама выклікае высокі ўзровень TMPRSS2, інгібіруе ЭМТ⁸. Аналагічным чынам TMPRSS2, LZTFL1 таксама ўяўляе сабой патэнцыйную мішэнь для лекаў, якую можна выкарыстоўваць для распрацоўкі новых лекаў супраць COVID-19.  

*** 

Спасылкі: 

1. Даунз, DJ, Крос, AR, Хуа, П. і інш. Ідэнтыфікацыя LZTFL1 як гена-кандыдата эфекторнага ў локусе рызыкі COVID-19. Нэт Жэнэ (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. і інш. Агульнагеномнае даследаванне асацыяцыі цяжкай формы COVID-19 з дыхальнай недастатковасцю. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Нафілян В., Іслам Н., Матур Р. і інш. Этнічныя адрозненні ў смяротнасці ад COVID-19 падчас першых двух хваляў пандэміі коронавіруса: агульнанацыянальнае кагортнае даследаванне 29 мільёнаў дарослых у Англіі. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Папраўка да: COVID-19 у рэанімацыі: эпідэміялогія першай хвалі эпідэміі ў Англіі, Уэльсе і Паўночнай Ірландыі. Intensive Care Med 47, 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Асновы эпітэліяльна-мезенхімальных пераходу. J. Clin. Інвест. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 душыць пухліна лёгкіх, падтрымліваючы дыферэнцыявання эпітэліяльных клетак лёгкіх. Онкоген 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Соні Р. 2012. MM3122: вядучы кандыдат на новы супрацьвірусны прэпарат ад COVID-19. Навуковая еўрапейская. Апублікавана 1 лістапада 2021 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. і інш. Супрэсіўныя пухліны функцыі транскрыпцыйнага фактару лейцынавай маланкі 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***