Ўплыў андрогенов на мозг

Андрогены, такія як тэстастэрон, звычайна разглядаюцца спрошчана як ствараюць агрэсію, імпульсіўнасць і асацыяльныя паводзіны. Аднак андрогены ўплываюць на паводзіны складаным чынам, які ўключае прасоўванне як пра-, так і антысацыяльных паводзінаў з тэндэнцыяй да павышэння сацыяльнага статусу.¹. У даследаванні, у якім правяралі востры ўплыў тэстастэрону на паводзіны, група тэстастэрону з большай верагоднасцю шчодра ўзнагароджвала ўяўныя добрыя прапановы ў тэставанні, а таксама больш жорстка карала за дрэнныя прапановы.¹. Акрамя таго, невядома, што ёсць доказы таго, што зніжэнне андрогенов ў сыроватцы крыві, якое назіраецца пры ўзроставай прагрэсіі, з'яўляецца асноўным фактарам рызыкі нейрадэгенератыўных захворванняў, і што эфект ε4 варыянту гена ApoE ў мышэй (што памяншае памяць і прасторавае навучанне) прадухіляецца ўвядзеннем андрогенов².

андрогены з'яўляюцца стэроіднымі гармонамі, якія аганізуюць рэцэптары ядзернага андрогена і выклікаюць транскрыпцыю генаў, якія выклікаюць развіццё другасных палавых прыкмет мужчыны³. Андрогены ўтвараюцца эндагенным шляхам стэроідогенезу, які ўяўляе сабой шматступенны працэс пераўтварэння халестэрыну ў розныя стэроідныя гармоны⁴. Прыкметнымі эндагеннымі стэроіднымі гармонамі са значным агонізмам рэцэптараў андрогена з'яўляюцца тэстастэрон і яго метабаліт дигидротестостерон³. Іншыя эндагенныя андрогены лічацца слабымі агоністом і часта з'яўляюцца папярэднікамі стэроідогенезу тэстастэрону. Тэстастэрон з'яўляецца субстратам для фермента ароматазы, у адрозненне ад дигидротестостерона, які лічыцца «чыстым» андрогеном, з дапамогай якога ён метаболізуецца да моцнадзейнага эстрагену эстрадиола⁵, таму ў гэтым артыкуле будзе зроблена спроба дыферэнцаваць андрагенныя эфекты на млекакормячых мозг ад ускоснай эстрогенной сігналізацыі ад метабалізму тэстастэрону.

Вядома, што эстрадиол валодае нейропротекторным дзеяннем і даследуецца ў якасці тэрапіі Альцгеймера's, але таксама было ўстаноўлена, што андрогенная сігналізацыя андрогенов ў фізіялагічных канцэнтрацыях (без метабалізму ў эстрагены) таксама нейропротекторная⁶. Індукаваны апоптотический эфект у культываваных нейронаў чалавека зніжаецца пры сумесным культываванні з тэстастэронам і інгібітарам ароматазы, а таксама пры сумесным культываванні з неараматызуемым андрогенам міболеронам⁶, мяркуючы, што метабалізм тэстастэрону ў эстрадиол не з'яўляецца неабходным для яго нейропротекторного эфекту. Акрамя таго, калі тэстастэрон сумесна культывуецца з антыандрогенам (флутамід), ён больш не аказвае ахоўнага дзеяння на нейроны чалавека⁶ мяркуючы, што андрогенная сігналізацыя можа быць нейропротекторным.

Увядзенне высокіх доз (5 мг/кг, што адпавядае 400 мг у дарослага чалавека вагой 80 кг) андрогенов (у тым ліку тэстастэрону пропионата і неўстаноўленага эфіру дигидротестостерона) пацукам зніжае ўзровень дофаміна ў гіпаталамусе і міндаліне, не ўплываючы на ​​норадреналіна і серотонін, і без прыкметнага эфекту. на іншым мозг раёны⁷. Акрамя таго, андрогены ўплываюць на паводзіны, уздзейнічаючы на ​​мезокортиколимбическую сістэму⁸. Мезокортиколимбическая сістэма ўдзельнічае ў навучанні ўзнагароджання (і, такім чынам, у залежнасці), таму ўплывае на паводзіны⁹.

Увядзенне тэстастэрону ў прылеглае ядро ​​пацукоў выклікае кандыцыянаванне месца з-за сувязі месца з узнагародай (параўнальна, гэта таксама эфект лекаў, якія вылучаюць дофаміна)⁸. Гэтая рэакцыя на андрогены ліквідуецца, калі дофаміна D₁ і D₂ антаганіст рэцэптараў адначасова ўводзіцца⁸, што сведчыць аб уплыве тэстастэрону на перадачу сігналаў дофаміна. Маладым птушанятам-самцам давалі зярняткі знаёмага колеру з клевам тэстастэрону і мелі больш настойлівасці ў пошуках партнёра, у адрозненне ад куранят, якія атрымлівалі плацебо, якія праяўлялі большую гнуткасць у паводзінах⁸. Здаецца, тэстастэрон інгібіруе здольнасць змяняць стратэгію рэакцыі, калі яна неэфектыўная, што падмацоўваецца эфектам лячэння антыандрогенамі ў куранят, які зніжае ўстойлівасць.⁸.

Пацукі з гонадэктомией мелі меншую настойлівасць у выкананні заданняў аперантнага кандыцыянавання і паказалі дэфіцыт працоўнай памяці ў параўнанні з пацукамі, апрацаванымі тэстастэрону.⁸. Акрамя таго, значнае памяншэнне агонізму рэцэптараў андрогенов, напрыклад, праз антыандрогены, прыводзіць да зніжэння выканаўчай функцыі, кагнітыўнага кантролю, увагі і глядзельна-прасторавых здольнасцяў, з адначасовым памяншэннем шэрага рэчыва ў абласцях прэфронтальнай кары.⁸. У лімбічнай сістэме пацукоў, якія атрымлівалі высокія дозы тэстастэрону, павялічваецца шчыльнасць хрыбетніка. У медыяльнай префронтальной кары дыгідротэстастэрон павялічвае адукацыю дэндрітных асцюка⁸, што сведчыць аб важнасці андрогенов ў мозг.

***

Спасылкі:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Тэстастэрон выклікае пра- і антысацыяльныя паводзіны Працы Нацыянальнай акадэміі навук (PNAS) кастрычніка 2016 г., 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Джордан, CL, і Донкарлас, Л. (2008). Андрогены ў здароўі і хваробах: агляд. Гармоны і паводзіны, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Дыджэй Handelsman. Фізіялогія андрогенов, фармакалогія, выкарыстанне і злоўжыванне. [Абноўлена 2020 кастрычніка 5 г.]. У: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A і інш., рэдактары. Эндатэкст [Інтэрнэт]. Паўднёвы Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc.; 2000-. Даступны з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Энцыклапедыя неўралогіі, 2009. Стэроідагенез. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Сінтэз лекаў-бэстсэлераў, 2016. Ароматаза. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Тэстастэрон-апасродкаваная нейраабарона праз рэцэптар андрогена ў першасных нейронах чалавека. J Neurochem. 2001 г. Чэрвень;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Дзеянне андрогенных стэроідаў на нейрамедыятары галаўнога мозгу ў пацукоў. Нейраэндакрыналогіі. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Табянскі Д., Валін-Мілер К., і інш 2018. Андрогенная рэгуляцыя мезакортиколимбической сістэмы і выканаўчая функцыя. Фронт. Endocrinol., 05 чэрвеня 2018 г. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Еўрапейская камісія 2019. Вынікі даследаванняў CORDIS ЕС – мезакортиколимбическая сістэма: функцыянальная анатомія, выкліканая лекамі сінаптычная пластычнасць і паводніцкія карэляты сінаптычнага інгібіравання. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***