Некалькі даследаванняў паказваюць, што актывацыя інфламмасомы NLRP3 адказвае за востры рэспіраторны дыстрэс-сіндром і/або вострае пашкоджанне лёгкіх (ОРДС/АЛІ), якое назіраецца ў цяжка хворых на COVID-19, якія часта прыводзяць да смерці з-за паліорганнай недастатковасці. Гэта сведчыць аб тым, што NLRP3 можа гуляць вельмі важную ролю ў клінічным плыні. Такім чынам, існуе вострая неабходнасць праверыць гэтую гіпотэзу для вывучэння NLRP3 як магчымай мішэні лекаў для барацьбы з COVID-19.
Хвароба COVID-19 нанесла хаос ва ўсім свеце, закранаючы мільёны жыццяў і разбураючы ўсю сусветную эканоміку. Даследчыкі ў некалькіх краінах працуюць супраць часу, каб знайсці лекі для барацьбы з COVID-19, каб людзі маглі хутка вылечыцца і вярнуць нармальнае жыццё. Асноўныя стратэгіі, якія выкарыстоўваюцца ў цяперашні час, уключаюць распрацоўку новых і перапрафіляванне існуючых лекаў1,2 якія заснаваныя на мішэнях прэпарата, вызначаных шляхам вывучэння ўзаемадзеяння віруса-гаспадара, нацэльвання на вірусныя бялкі, каб спыніць размнажэнне віруса і распрацоўку вакцыны. Больш падрабязнае разуменне паталогіі захворвання COVID-19, разуменне механізму яго дзеяння, можа прывесці да выяўлення новых лекавых мэтаў, якія можна выкарыстоўваць для распрацоўкі новых і перапрафілявання існуючых наркотыкаў супраць гэтых мэтаў.
У той час як у большасці (~80%) пацыентаў з захворваннем COVID-19 развіваецца лёгкая ліхаманка, кашаль, адчуваюцца болі ў цягліцах і аднаўляюцца на працягу 14-38 дзён, большасць моцна у хворых і тых, хто не выздаравеў, развіваецца востры рэспіраторны дыстрэс-сіндром і/або вострае паражэнне лёгкіх (ОРДС/АЛІ), што прыводзіць да паліорганнай недастатковасці, якая прыводзіць да смерці3. Цітокіны шторм быў датычны да развіцця ОРДС / ALI4. Гэты цітокіны шторм, магчыма, выкліканы актывацыяй інфламмасомы NLRP3 (мультымерны бялковы комплекс, які ініцыюе запаленчыя рэакцыі пры актывацыі рознымі раздражняльнікамі5) вавёркамі SARS-CoV-26-9 што прадугледжвае NLRP3 як асноўны патафізіялагічны кампанент у развіцці ОРДС / ALI10-14, што прыводзіць да дыхальнай недастатковасці ў пацыентаў.
NLRP3 гуляе важную ролю ў прыроджанай імуннай сістэме. У нармальным фізіялагічным стане NLRP3 існуе ў неактыўным стане, звязаным спецыфічнымі вавёркамі ў цытаплазме. Пры актывацыі раздражняльнікамі ён выклікае запаленчыя рэакцыі, якія ў канчатковым рахунку выклікае гібель заражаных клетак, якія ачышчаюцца з сістэмы, і NLRP3 вяртаецца ў неактыўны стан. Інфламмасома NLRP3 таксама спрыяе актывацыі трамбацытаў, агрэгацыі і адукацыі тромбаў in vitro15. Аднак пры патафізіялагічным стане, такім як інфекцыя COVID-19, адбываецца парушэнне рэгуляцыі актывацыі NLRP3, што выклікае цітокіны. Вызваленне провоспалительных цітокіны выклікае інфільтрацыю альвеол у лёгкіх, што прыводзіць да фульминантного запалення лёгкіх і наступнай дыхальнай недастатковасці, але таксама можа выклікаць трамбоз шляхам разрыву бляшак у сасудах з-за запалення. Запаленне сардэчнай мышцы было ў значнай часткі пацыентаў, шпіталізаваных з COVID-1916.
Акрамя таго, было паказана, што інфламмасома NLRP3 пры спецыфічнай стымуляцыі ўдзельнічае ў патагенезе мужчынскага бясплоддзя праз індукцыю запаленчых цітокіны ў клетках Сертолі17.
Такім чынам, з улікам вышэйзгаданых роляў, інфламмасома NLRP3, па-відаць, гуляе вельмі значную ролю ў клінічным плыні цяжкахворых пацыентаў з COVID-19. Такім чынам, існуе вострая неабходнасць праверыць гэтую гіпотэзу для вывучэння інфламмасомы NLRP3 як мішэні лекаў для барацьбы з COVID-19. Гэтую гіпотэзу правяраюць грэчаскія навукоўцы, якія запланавалі рандомізірованное клінічнае даследаванне пад назвай GRECCO-19, каб даследаваць інгібіруе эфекты колхіцыну на інфламасому NLRP3.18.
Акрамя таго, даследаванні ролі інфламмасомы NLRP3 таксама дадуць далейшае ўяўленне аб паталогіі і прагрэсаванні захворвання COVID-19. Гэта дапаможа клініцыстам лепш кіраваць пацыентамі, асабліва з спадарожнымі захворваннямі, такімі як сардэчна-сасудзістыя захворванні і пажылымі пацыентамі. У пажылых пацыентаў ўзроставыя дэфекты Т- і В-клетак выклікаюць павышаную экспрэсію цітокіны, што прыводзіць да больш працяглай провоспалительной рэакцыі, што патэнцыйна прыводзіць да дрэннага клінічнага выніку16.
***
Спасылкі:
1. Соні Р., 2020 г. Новы падыход да «перапрафілявання» існуючых прэпаратаў для лячэння COVID-19. Навуковая еўрапейская. Апублікавана 07 мая 2020 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Доступ 08 мая 2020 г.
2. Соні Р., 2020. Вакцыны супраць COVID-19: гонка супраць часу. Навуковая еўрапейская. Апублікавана 14 красавіка 2020 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Доступ 07 мая 2020 г.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Абноўленая інфармацыя аб эпідэміялагічных характарыстыках новай коронавіруснай пнеўманіі (COVID-19). Кітайскі часопіс эпідэміялогіі, 2020,41, XNUMX: папярэдняя публікацыя ў інтэрнэце. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
4. Чустэрман Б.Г., Свірскі Ф.К., Вебер Г.Ф. 2017. Патагенез хваробы цітокіны і сепсісу. Семінары па імунапаталогіі. 2017 ліп.;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M і інш., 2019. Апошнія дасягненні ў механізмах актывацыі NLRP3 inflammasome і яе інгібітараў. Смерць і хвароба клетак 10, нумар артыкула: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Ньета-Торэс Дж.Л., Вердзіа-Багена К., Хіменэс-Гардэнё Ж.М. і інш. 2015. Цяжкі востры рэспіраторны сіндром коронавірус Е бялок транспартуе іёны кальцыя і актывуе інфламмасому NLRP3. Вірусалогія, 485 (2015), с. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b запускае ўнутрыклеткавыя шляхі стрэсу і актывуе інфламмасомы NLRP3. Адкрыццё клетачнай смерці, 5 (1) (2019) с. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Цяжкі востры рэспіраторны сіндром коронавіруса Бялок ORF3a актывуе инфламмасому NLRP3, спрыяючы TRAF3-залежным убиквитинированию ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), с. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Цяжкі востры рэспіраторны сіндром Coronavirus Viroporin 3a актывуе запаленне NLRP3. Памежная мікрабіялогія, 10 (студзень) (2019), с. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA і інш. 2014. Крытычная роля для NLRP3 Inflammasome падчас вострай траўмы лёгкіх. J Immunol, 192 (12) (2014), с. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Рэгуляванне інфламмасомы NLRP3 і пироптоза макрофагов сігнальным шляхам p38 MAPK у мышынай мадэлі вострага пашкоджанні лёгкіх. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), с. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Inflammasome NLRP3 неабходны для развіцця гіпаксеміі пры вострым пашкоджанні лёгкіх пры ЛПС/механічнай вентыляцыі. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), с. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Цітокіны, якія рэгулююцца запаленнем, з'яўляюцца найважнейшымі медыятарамі вострага пашкоджанні лёгкіх. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), с. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Балгарская акадэмія навук 2020 г. Навіны – Новыя клінічныя дадзеныя пацвярджаюць гіпотэзу навукоўцаў BAS аб ролі інфламмасомы NLRP3 у патагенезе ускладненняў пры COVID-19. Апублікавана 29 красавіка 2020 г. Даступна ў Інтэрнэце па адрасе https://www.bas.bg/?p=29866&lang=en Доступ 06 мая 2020 г.
15. Цяо Дж, Ву Х і інш. 2018. NLRP3 рэгулюе інтэгрын трамбацытаў ΑIIbβ3 звонку - сігналізацыя, гемастаз і артэрыяльны трамбоз. Haematologica верасень 2018 г. 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Чжоу Ф, Ю Т і інш. 2020. Клінічны ход і фактары рызыкі смяротнасці дарослых пацыентаў з COVID-19 у горадзе Ухань, Кітай: рэтраспектыўнае кагортнае даследаванне. Lancet (сакавік 2020 г.). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Айрабедзян С., Тодарава К., Джабін А. і інш. 2016. Клеткі Сертолі маюць функцыянальную інфламмасому NALP3, якая можа мадуляваць аутофагию і выпрацоўку цітокіны. Прыродазнаўчыя справаздачы, том 6, нумар артыкула: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Дэфтэраас С.Г., Сіасос Г., Джанапулас Г., Врачаціс Д.А. і інш. 2020. Грэцкае даследаванне ўплыву калхіцыну ў прафілактыцы ўскладненняў COVID-19 (даследаванне GRECCO-19): абгрунтаванне і дызайн даследавання. ClinicalTrials.gov Ідэнтыфікатар: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (у друку). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
