2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): патэнцыйна прыдатны прэпарат супраць COVID-19

2-Дэзокси-DГлюкоза (2-DG), аналаг глюкозы, які інгібіруе гліколіз, нядаўна атрымаў дазвол на экстранае выкарыстанне (EUA) у Індыі для лячэння пацыентаў з COVID-19 сярэдняй і цяжкай ступені. Малекула была шырока даследавана і выкарыстоўвалася ў клінічных выпрабаваннях на прадмет сваіх супрацьракавых уласцівасцяў. У дадатак да выкарыстання ў якасці супрацьракавых сродкаў, 2-DG, як было паказана, валодае супрацьзапаленчымі ўласцівасцямі. Было выказана здагадка, што 2-DG можа быць выкарыстаны для лячэння цяжкага запалення лёгкіх, выкліканага вірусам SARS CoV-2, на падставе дадзеных ПЭТ-сканавання аб назапашванні 18FDG (аналаг радыётрадыцыйнага 2-DG) у запалёных лёгкіх пацыентаў з COVID-19. Нядаўна індыйскі рэгулятар даў дазвол на экстранае выкарыстанне на аснове выпрабаванняў фазы 2 (дадзеныя недаступныя ў адкрытым доступе). Выкарыстанне 2-DG мае значныя наступствы з пункту гледжання паляпшэння доступу да лекаў супраць COVID-19 для абмежаваных рэсурсаў, асабліва ўлічваючы той факт, што вакцыны і супрацьвірусныя прэпараты наўрад ці будуць даступныя з-за высокай кошту і абмежаванняў паставак для значная частка насельніцтва свету вельмі хутка. 

Малекула глюкозы з спрадвечных часоў абраная прыродай у якасці асноўнай крыніцы энергіі практычна для ўсіх жывых клетак і змяшчае элементы, неабходныя для росту і размнажэння клетак. Усе гэтыя жывыя клеткі падвяргаюцца метабалізму глюкозы (гліколіз), які ўзмацняецца пры такіх захворваннях, як рак, вірусныя інфекцыі, узроставыя захворванні, захворванні нейронаў, такія як эпілепсія і інш. Гэта робіць адпаведным аргументам, што аналаг глюкозы, вядомы як 2-дезокси-D-глюкоза (2-DG), выкарыстоўваецца ў якасці малекулы, якая перашкаджае блакаваць метабалізм глюкозы.  

2-DG займаецца на працягу апошніх 6 дзесяцігоддзяў. Даследаванні, праведзеныя ў 1958-60 гадах, паказалі, што 2-DG аказвае інгібіруе дзеянне не толькі на гліколіз¹ і на цвёрдых і трансплантаваных пухлінах у мышэй² але дабратворна дзейнічаў і на анкалагічных хворых³. З тых часоў было праведзена мноства даследаванняў з выкарыстаннем 2-DG для прафілактыкі рака і адукацыі пухлін^4-7, уключаючы шматлікія клінічныя даследаванні. Аднак малекула 2-DG так і не ўбачыла свет з пункту гледжання таго, каб стаць дазволеным прэпаратам кантралюючымі органамі. 

2-DG не толькі інгібіруе гліколіз як аналаг глюкозы, але таксама дзейнічае як аналаг маннозы, перашкаджаючы N-звязаным гліказілявання. Гэта прыводзіць да няправільнай згортвання бялкоў, што прыводзіць да стрэсу ER. Гэта дазваляе выкарыстоўваць 2-DG супраць ракавых захворванняў, якія растуць як у нормаксічных, так і пры гіпаксічных умовах⁸. Акрамя таго, было паказана, што 2-DG выклікае аўтафагію і апоптоз у розных тыпах опухолевых клетак^{9, 10}. 2-DG таксама гуляе ролю ў інгібіраванні рэплікацыі віруса ў выпадку герпесвіруса, асацыяванага з саркомай Капоши (KSHV), перашкаджаючы рэплікацыі геному і прадухіляючы вытворчасць вірыёна⁷. Што тычыцца яго супрацьракавай ролі, было паказана, што 2-DG інгібіруе ангиогенез, а таксама метастазірованія. Цікава, што 2-DG гуляе важную ролю ў актывацыі імуннай сістэмы. Паколькі гликозилирование гуляе важную ролю ў распазнаванні антыгена імуннай сістэмай і той факт, што 2-DG інгібіруе N-звязанае гликозилирование, яно можа мадуляваць антыгеннасць опухолевых клетак. Было паказана, што 2-DG ўзмацняе проціпухлінную рэакцыю, выкліканую этопозидом, павялічваючы прыцягненне цытатоксічнае Т-клетак CD8 у опухолевые ўчасткі^{11, 12}. 2-DG таксама зніжае акісляльны стрэс, выкліканы LPS і пашкоджанне капіляраў у лёгкіх, а таксама зніжэнне запаленчых цітокіны¹³. Быў праведзены шэраг клінічных выпрабаванняў з выкарыстаннем 2-DG як супрацьракавага агента самастойна і ў камбінацыі з іншымі прэпаратамі, і бяспечная доза была звужана да 63 мг/кг. За межамі гэтай дозы назіраліся сардэчныя пабочныя эфекты, такія як падаўжэнне інтэрвалу QT. Было заўважана, што бесперапынная ўнутрывенная інфузорыя дае лепшыя вынікі ў дачыненні да эфектыўнасці і меншых пабочных эфектаў у параўнанні з 2-DG, якія прымаюцца ўнутр. 

Уласцівасць 2-DG інгібіраваць гліколіз і наступную рэплікацыю віруса, як згадвалася вышэй, у спалучэнні з тым, што імунныя клеткі (манацыты і макрофаги) у лёгкіх становяцца вельмі гліколітычнымі падчас захворвання COVID-19^{14, 15}, быў выкарыстаны некалькімі групамі для барацьбы з рэплікацыяй SARS CoV-2 у якасці дапаможнага сродкі з нізкімі дозамі прамянёвай тэрапіі¹⁶ або 2-DG самастойна^{17, 18}. Толькі 2-DG быў выкарыстаны ў двух клінічных даследаваннях^{17, 18}, спансаваны лабараторыямі доктара Рэдзі і INMAS, DRDO, Нью-Дэлі. 2-DG быў абраны для выпрабаванняў на аснове яго патэнцыялу інгібіравання in vitro супраць SARS CoV-2. Адным з выпрабаванняў было выпрабаванне фазы II, у якім агульная доза 63 мг/кг/сут (45 мг/кг/сут раніцай і 18 мг/кг/сут увечары) прызначалася перорально на працягу 28 дзён да 110 прадметы¹⁷. Выкарыстоўваючы радыётрасір, 18FDG (флудеоксиглюкоза) з ПЭТ (пазітронна-эмісійная тамаграфія) паказала назапашванне пазначанага радыеапаратам 18FDG ў запалёных лёгкіх пацыентаў, пацярпелых ад COVID-19. Гэта можа быць звязана з высокай метабалічнай актыўнасцю, якая назіраецца ў лёгкіх з-за інфекцыі SARS CoV-2, а пераважнае назапашванне 2-DG можа прывесці да інгібіравання гліколізу, што, у сваю чаргу, можа прывесці да інгібіравання рэплікацыі віруса. Гэта даследаванне было завершана ў верасні 2020 г. Іншае даследаванне III фазы было пачата ў студзені 2021 г., у якім доза 90 мг/кг/сут (45 мг/кг/сут раніцай і 45 мг/кг/сут увечары) будзе прызначацца перорально у агульнай складанасці 10 дзён да 220 прадметаў¹⁸. Чакаецца, што гэты суд будзе завершаны да верасня 2021 года. 

Тым не менш, індыйскім рэгулятарам дазвол на выкарыстанне 2-DG было дазволена для экстранага выкарыстання ў пацыентаў з COVID-19 сярэдняй і цяжкай ступені. Калі клінічныя выпрабаванні адпавядаюць мінімальна неабходным узроўням бяспекі і эфектыўнасці, то 2-DG можа быць ухвалены ў якасці лекавага сродку для пацыентаў з COVID-19 сярэдняй і цяжкай ступені. 

Ці можа 2-DG, зацверджаны ў якасці лекавага сродку, стаць заменай супрацьвірусным прэпаратам, якія нядаўна выкарыстоўваюцца для Covid-19? Можа, а можа і не, таму што супрацьвірусныя прэпараты спецыфічныя для віруса, на які нацэлены, з мінімальным уздзеяннем на здаровыя клеткі. З іншага боку, 2-DG можа мець невялікі ўплыў на здаровыя клеткі з-за свайго спосабу дзеяння. Аднак 2-ДГ больш эканамічна эфектыўны ў параўнанні з супрацьвіруснымі прэпаратамі. Гэта мае значныя наступствы з пункту гледжання паляпшэння доступу да лекаў супраць COVID-19 ва ўмовах абмежаваных рэсурсаў, асабліва з улікам таго, што вакцыны і антывірусныя лекі наўрад ці будуць даступныя вельмі хутка з-за высокага кошту і абмежаванняў у пастаўках для значнай часткі насельніцтва свету. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Спасылкі:  

1. Nirenberg MW, і Хогг J F. Інгібіравання анаэробнага гліколізу ў опухолевых клетак асцыту Эрліха з дапамогай 2-дезокси-D-глюкозы. Рак Res. 1958 Чэрвень;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Ласла Дж, Хамфрыс SR, Голдзін А. Эфекты аналагаў глюкозы (2-дезокси-D-глюкоза, 2-дезокси-D-галактоза) на эксперыментальныя пухліны. Я. Натл. Ін-т рака 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Ландау BR, Laszlo J, Stengle J і Burk D. Пэўныя метабалічныя і фармакалагічныя эфекты ў хворых на рак, якія атрымліваюць інфузорыя 2-дезокси-D-глюкозы. Я. Натл. Ін-т рака 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V і Menon M. Эфекты 2-дезокси-D-глюкозы на гліколіз, кінэтыку праліферацыі і радыяцыйную рэакцыю ракавых клетак чалавека. Міжнар. Я. Радыят. Анкол. біял. фіз. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Керн К.А., Нортан Дж.А. Інгібіравання ўстаноўленага росту фибросаркомы пацукоў з дапамогай антаганіста глюкозы 2-дезокси-D-глюкозы. Хірургія. 1987 жнівень;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Эфекты 2-дезоксиглюкозы на адчувальныя да лекаў і лекава-рэзістэнтныя клеткі рака малочнай залозы чалавека: даследаванні таксічнасці і магнітна-рэзананснай спектраскапіі метабалізму. Рак Res. 1990 г. 1 лютага; 50 (3): 544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Большае тармажэнне клеткавага цыклу і цытатоксічнасць, выкліканыя 2-дезокси-D-глюкозай у опухолевых клетках, апрацаваных ва ўмовах гіпаксіі супраць аэробных. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Сі Х, Куртаглу М, Lampidis T J. Цуды 2-дезокси-D-глюкозы. IUBMB Life. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Ацэнка 2-дезокси-D-глюкозы як хіміятэрапеўтычнага агента: механізм гібелі клетак. Br J Рак 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA і інш. Ва ўмовах нормоксии 2-дезокси-D-глюкоза выклікае гібель клетак у асобных тыпах пухлін не за кошт інгібіравання гліколізу, а за кошт умяшання ў N-звязанае гліказіляванне. Мол. Рак Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J і інш. Спалучэнне інгібіравання гліколізу з хіміятэрапіяй прыводзіць да проціпухліннага імуннага адказу. Прак. Нац. Акад. навук. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Характарыстыка ўплыву 2-дезокси-d-глюкозы (2-DG) на імунную сістэму  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-дезокси-D-глюкоза-(2-DG) прадухіляе вострае запаленне, выкліканае ўзбуджальнікамі, і звязанае з імі таксічнасць. Інавацыі ў старэнні, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ардэстані А і Азізі З. Мэтабалізм глюкозы для лячэння COVID-19. Sig Трансдукт Мэта Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Кода А., і інш 2020. Павышаны ўзровень глюкозы спрыяе інфекцыі SARS-CoV-2 і рэакцыі манацытаў праз залежную ад HIF-1α/гліколізу вось. Метабалізм клетак. 32(3), ВЫПУСК 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Верма А і іншыя Камбінаторны падыход поліфармакалагічнага ад'юванта 2-дезокси-D-глюкозы з нізкімі дозамі прамянёвай тэрапіі, каб задушыць цітокіны шторм пры лячэнні COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Рэестр клінічных выпрабаванняў 2021 г. Даследаванне II фазы для ацэнкі бяспекі і эфектыўнасці 2-дэзокси-D-глюкозы ў пацыентаў з COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Даступны ў Інтэрнэце па адрасе http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Рэестр клінічных выпрабаванняў 2021 г. Клінічнае даследаванне з двума групамі лячэння для ацэнкі эфектыўнасці і бяспекі даследаванага прэпарата 2-Дэзокси-D-глюкозы з SOC у параўнанні з толькі SOC пры лячэнні пацыентаў з COVID-19 сярэдняй і цяжкай ступені. (CTRI/2021/01/030231). Даступны ў Інтэрнэце па адрасе http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***