Новы падыход да «перапрафілявання» існуючых лекаў для COVID-19

Спалучэнне біялагічнага і камп'ютэрнага падыходу да вывучэння бялковых узаемадзеянняў (ІПП) паміж вірусам і вавёркамі-гаспадарам з мэтай ідэнтыфікацыі і перапрафілявання лекаў для эфектыўнага лячэння COVID-19 і, магчыма, іншых інфекцый..

Звычайныя стратэгіі барацьбы з віруснымі інфекцыямі ўключаюць распрацоўку супрацьвірусных прэпаратаў і распрацоўку вакцын. У цяперашнім беспрэцэдэнтным крызісе свет сутыкаецца з-за Covid-19 выкліканы SARS-CoV-2 вірус, вынікі абодвух вышэйзгаданых падыходаў здаюцца даволі далёкімі, каб прынесці якія-небудзь абнадзейлівыя вынікі.

Група міжнародных даследчыкаў нядаўна (1) прыняла новы падыход (заснаваны на тым, як вірусы ўзаемадзейнічаюць з гаспадарамі) для «перапрызначэння» існуючых лекаў, якія ідэнтыфікуюць новыя лекі ў стадыі распрацоўкі, што можа дапамагчы эфектыўна змагацца з інфекцыяй COVID-19. Каб зразумець, як SARS-CoV-2 узаемадзейнічае з людзьмі, даследчыкі выкарыстоўвалі камбінацыю біялагічных і вылічальных метадаў, каб стварыць «карту» бялкоў чалавека, з якімі ўзаемадзейнічаюць вірусныя вавёркі і якія выкарыстоўваюцца для заражэння людзей. Даследчыкі змаглі ідэнтыфікаваць больш за 300 бялкоў чалавека, якія ўзаемадзейнічаюць з 26 віруснымі вавёркамі, якія выкарыстоўваліся ў даследаванні (2). Наступным крокам было вызначыць, якія з існуючых прэпаратаў, а таксама тыя, якія распрацоўваюцца, могуць быць «паўторна” для лячэння інфекцыі COVID-19, нацэльваючы на ​​гэтыя бялкі чалавека.

Даследаванне прывяло да ідэнтыфікацыі двух класаў лекаў, якія маглі б эфектыўна лячыць і памяншаць захворванне COVID-19: інгібітары трансляцыі бялку, уключаючы зотатифин і тернатин-4/плитидепсин, і прэпараты, якія адказваюць за мадуляцыю бялку рэцэптараў Sigma1 і Sigma 2 ўнутры клеткі, уключаючы прогестерон, PB28, PD-144418, гидроксихлорохин, антипсихотические прэпараты галоперидол і клоперазин, сірамезин, антыдэпрэсант і прэпарат супраць трывогі, а таксама анцігістамінные прэпараты клемастин і клоперастин.

З інгібітараў трансляцыі бялку найбольш моцны супрацьвірусны эфект in vitro супраць COVID-19 быў заўважаны з зотатифином, які ў цяперашні час праходзіць клінічныя выпрабаванні для лячэння рака, і тэрнацін-4/плітыдэпсін, які быў ухвалены FDA для лячэння множнай миеломы.

Сярод прэпаратаў, якія мадулююць рэцэптары Sigma1 і Sigma2, антыпсіхатычны галоперыдол, які выкарыстоўваецца для лячэння шызафрэніі, праявіў супрацьвірусную актыўнасць супраць SARS-CoV-2. Два магутных антыгістамінных прэпарата, клемастин і клоперастин, таксама праявілі супрацьвірусную актыўнасць, як і PB28. Супрацьвірусны эфект, паказаны PB28, быў прыкладна ў 20 разоў большы, чым гидроксихлорохин. Гідраксіхларахін, з іншага боку, паказаў, што ў дадатак да нацэльвання на рэцэптары Sigma1 і -2, ён таксама звязваецца з бялком, вядомым як hERG, вядомым па рэгуляванні электрычнай актыўнасці ў сэрцы. Гэтыя вынікі могуць дапамагчы растлумачыць магчымыя рызыкі, звязаныя з выкарыстаннем гидроксихлорохина і яго вытворных у якасці патэнцыйнай тэрапіі COVID-19.

Нягледзячы на ​​тое, што вышэйзгаданыя даследаванні in vitro прынеслі шматабяцаючыя вынікі, «доказ пудынгу» будзе залежаць ад таго, як гэтыя патэнцыйныя малекулы лекаў павядуць сябе ў клінічных выпрабаваннях і хутка прывядуць да зацверджанага лячэння COVID-19. Унікальнасць даследавання заключаецца ў тым, што яно пашырае нашы веды аб нашым базавым разуменні таго, як вірус узаемадзейнічае з гаспадаром, што прыводзіць да ідэнтыфікацыі чалавечых бялкоў, якія ўзаемадзейнічаюць з віруснымі вавёркамі, і выяўлення злучэнняў, якія ў іншым выпадку не былі відавочнымі для вывучэння ў вірусных умовах.

Гэтая інфармацыя, выяўленая ў ходзе гэтага даследавання, не толькі дапамагла навукоўцам хутка вызначыць перспектыўныя лекі-кандыдаты для правядзення клінічных выпрабаванняў, але і можа быць выкарыстана для разумення і прагназавання эфекту лячэння, якое ўжо праводзіцца ў клініцы, а таксама можа быць пашырана для выяўлення лекаў супраць іншых. вірусныя і невірусныя захворванні.

***

Спасылкі:

1. Інстытут Пастэра, 2020. Выяўленне таго, як SARS-COV-2 захоплівае клеткі чалавека; Указвае на лекі, здольныя змагацца з COVID-19, і лекі, якія спрыяюць яго інфекцыйнаму росту. Прэс-рэліз Апублікавана 30 красавіка 2020 г. Даступны ў Інтэрнэце па адрасе https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Доступ 06 мая 2020 г.

2. Гордан, DE і інш. 2020. Карта ўзаемадзеяння бялку SARS-CoV-2 паказвае мэты для перапрафілявання лекаў. Прырода (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

***